肿瘤个体化治疗与检测.pptVIP

* * 西妥昔单抗和帕尼单抗均通过直接抑制EGFR从而发挥抗肿瘤的作用，在结直肠癌和头颈部癌的靶向治疗中都有肯定的效果。 * 西妥昔单抗治疗的有效性受其下游基因KRAS状态的影响，突变型的KRAS无需接受上游EGFR信号即能够自动活化该通路并启动下游信号的转导。 * KRAS基因最常见的突变方式为点突变，90％的KRAS基因突变位于2号外显子的第12和13密码子位点，另有1～4％为第61和146密码子突变。其中结直肠癌中第12密码子（约82％）是最常见的突变位点。一般中国人群样本检测数据G12A高于G12S/C，西方人群相反。 * * * 切除修复交叉互补基因１（ＥＲＣＣ１）ＥＲＣＣ１作为预测ＮＳＣＬＣ对铂类药物化疗方案敏感性的指标并指导临床个体化治疗具有临床意义。 ERCC1 过表达可使停滞在G2 /M 期损伤 的DNA 迅速修复，受损肿瘤细胞存活增多而产生耐 药，而ERCC1 表达过低会影响细胞的DNA 损伤修复 能力，切除修复铂－ DNA 加合物能力减弱，从而使细 胞对草酸铂的敏感性升高，推测ERCC1 表达可作为预 测草酸铂化疗敏感性的指标之一。 * * * 2005 年一篇荟萃32 项研究、囊括78 642 例结直肠癌患者的meta 分析显示，MSI-H 对于结直肠癌的相对危险度为0.65，显示MSI 对结直肠癌患者的保护作用，其中对Ⅲ期结直肠癌患者的保护作用最显著，Ⅱ期次之 * * KRAS和BRAF突变 当KRAS和BRAF基因发生突变后，其编码生成的蛋白产物无需接受上游信号蛋白的活化便始终处于激活状态，从而启动下游细胞信号转导途径，引起细胞增值。 J Clin Onoclogy 26(3):1374-9, 2008 A.无进展生存期 B.总体生存期 西妥昔治疗组间疗效比较 KRAS基因突变患者不建议使用西妥昔单抗/帕尼单抗 KRAS基因突变的患者，使用西妥昔单抗疗效降低/无效 * N Engl J Med 359;17 October 23, 2008 A:Mutation KRAS B:Wild-type KRAS Overall Survival(%) Months after Randomization Months after Randomization Overall Survival(%) 西妥昔治疗与对照支持疗法疗效比较 KRAS基因突变患者不建议使用西妥昔单抗/帕尼单抗 西妥昔单抗，仅在KRAS基因野生型患者中改善总生存率 * 基因突变位点，发生在12，13，61号密码子上 KRAS基因突变96%发生在12、13号密码子上 最主要形式：12号密码子G12A---甘氨酸突变成天门冬氨酸 GGT GGC GT 12号密码子 13号密码子 G/c/t/a G/c/t/aT G/c/t/a G/c/t/aC GT 12号密码子 13号密码子 KRAS基因突变的种类 39% 61% WT Mutation Insufficient material 0% KRAS基因突变的比率分析 * BRAF基因突变患者不建议使用西妥昔单抗/帕尼单抗 BRAF基因突变的患者，使用西妥昔单抗/帕尼单抗无效 在乳头状甲状腺癌中，研究发现帕尼单抗或西妥昔单抗对携有BRAF突变的KRAS野生型患者无效，而治疗有效的患者均未发生BRAF突变。 Peter L.J.de Keizer et al.Cancer,2010;70(21):8526-8536. BRAF 野生型(n=143) BRAF 突变型(n=153) 西妥昔单抗与帕尼单抗疗效预测总结 基因型检测项目如下表： 药物 项目名称 基因型 预测内容 指示关系 送检标本 西妥昔单抗 帕尼单抗 KRAS多态性 (12、13、61号外显子) 不突变 疗效 可用 组织 /穿刺样本 突变 不可用 BRAF多态性 不突变 疗效 可用 组织 /穿刺样本 突变 不可用 药物涉及基因检测：2个基因，4个位点 吉非替尼与厄洛替尼 疗效预测 药物介绍 吉非替尼(Gefitinib，商品名：易瑞沙)和厄洛替尼(Erlotinib，商品名：特罗凯)均属口服小分子靶向抗肿瘤药物，是表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶的特异性抑制剂。 吉非替尼，2003年被FDA批准用于治疗晚期非小细胞肺癌 厄洛替尼，2004年被FDA批准用于晚期局限性或转移性NSCLC病人的二线或三线治疗 HN N N O O Cl F N O 易瑞沙 特罗凯 N HN N O O O O 吉非替尼与厄洛替尼作用机制 R K R Erlotinib Gefitinib Ligand