5.计算机辅助药物分子设计-a.pptVIP

计算机辅助药物分子设计 计算机辅助分子设计是以计算机作为操作界面和辅助手段，利用计算化学、分子模拟和数理统计方法，构建具有预期药理活性的分子结构 计算方法：分子力学、分子动力学和量子化学计算方法 分子图形显示：三维结构 计算机辅助药物分子设计 基于小分子结构的分子设计---间接方法 二维定量构效关系 三维定量构效关系 基于药效团的分子设计 基于大分子结构的分子设计---直接方法 数据库搜寻分子设计 全新分子设计 间接设计法和直接设计法 间接设计法：是从研究一系列药物分子对同一受体的活性出发，比较它们的结构变化与生物活性之间的关系，找到对该受体能发生结合并产生活性的最普遍的结构因素，在计算机辅助下，设计新的活性分子。 直接设计法：根据受体三维结构设计药物分子，将生物大分子的三维结构（X-线晶体衍射、二维核磁共振或同源蛋白构建法）在计算机上模拟再现，设计是以互补性为设计为依据的。 二维定量构效关系(2D-QSAR) Quantitative Structure-Activity Relationship Hansch-藤田分析：用于先导物优化 物理化学参数表征化合物的整体性质和基团的电性、立体性和疏水性 作用机理相同 化合物骨架相同 用统计学方法筛选和确定参数及其权重 揭示作用机理预测未知化合物的活性 三维定量构效关系(CoMFA) CoMFA 要点 生成三维结构---构象的能量最低化 分子叠合位点的确定 探针的选择 偏最小二乘法 等势图表示电性和立体性势能分布对活性的影响 基于药效团的分子设计 化合物产生特定药理活性所必需的化学特征及其在空间的分布：性质、距离 正电荷、负电荷、氢键给体和接受体、疏水中心、芳环质心 受体结构未知时，从一组活性化合物导出药效团 用程序在三维数据库中搜寻，比对符合药效团的分子 药效团产生:由已知化合物出发 药效团建立:用DISCO程序产生 新化合物搜寻:用UNITY程序 HIV蛋白酶抑制剂的药效团 HIV蛋白酶抑制剂 化学信息学 化学信息的组织、管理、检索和适用 组织管理形式：数据库 MDL系统、Beilstein系统、CA系统 分子结构的编码、描述和三维结构的构建 化学信息的加工和处理 计算组合化学 分子的物理化学性质的预测 结构信息：蛋白质三维数据库 结构信息主要来自X-线晶体衍射（固态）和核磁共振的（液态）测定，X-线衍射尚不能解析膜蛋白的结构。电子衍射（electron diffraction）可对膜蛋白的结构提供较低分辨率的信息。 如果没有蛋白三维结构的实验数据，可通过同源模建（homology）方法建立蛋白质的三维结构。同源蛋白的氨基酸序列具有相似性，预示它们之间有相似的三维空间结构，因为残基序列的较小改变不会引起构象的显著变化。进行蛋白质同源模建时，序列的同源性应在40%以上。 蛋白质三维结构数据库最重要的是Brookhaven蛋白数据库(Brookhaven Protein Databank, PDB)，库中每个条目包括以下内容：正文、氨基酸序列、二级结构和原子三维坐标。其中大多数蛋白质具有完全的三维坐标，有些蛋白质只有骨架坐标，库中有近3000个蛋白质三维结构 。 结构信息：小分子数据库 小分子化合物的三维结构主要存于剑桥数据库（Cambridge Structure Databank, CSD）中，大都是用X-线或中子衍射方法测定的有机化合物、有机金属化合物或有机配体与金属生成的复合物结构，至少已有15万个化合物，其中绝大多数具有三维结构的原子坐标。在CSD中每一个条目包含有三种信息：(1)正文：包括化合物名称，作者，参考文献，晶胞大小和空间群等；(2)连接性：包括二维化学结构式和化学连接表，如元素符号，键型和表面电荷等；(3)三维结构：包括原子坐标、晶胞参数、空间群对称性、共价键半径以及由这些半径构成的结晶连接性等 结构信息：小分子数据库 由二维库生成三维库 法人库是公司或单位自己制备和累积的化合物库。这些库起初是按照硬拷贝形式登录，以后转换为电子输入和表达形式，包括化学拓扑结构（chemical topology）、键型（bond type）和手性（chirality）等，由于这类库是由药物化学家和药理学家长期研究和积累的结果，库中既实际存放有化合物样品，也有生物学数据，因此对于药物分子设计的用途是很大的。 基于受体结构的分子设计 是一种理念和方法，以受体结构为出发点，应用计算机技术，探索设计新药的普遍原理，从而有别于传统药物化学的简单模拟或合成化学家的思辨方式。它是根据生物大分子的三维结构“生长”出与结合位点相适配的小分子结构，这种方法又称做全新分子设计（