手性药物的制备.docxVIP

手性药物的制备摘要手性化合物对映异构体进入生命体后会表现出不同的药理学立体选择性，进而产生不同的生物活性、毒性及代谢等，因此对手性药物的深入研究必须将其所有的光学对映体在相同条件下同时对照进行生物学评价试验，以确定是以外消旋体还是以其某一光学活性体作为所要上市的新药。手性药物的制备是手性药物研究及应用的基础和关键，手性技术的发展使得制备大量单一对映体成为可能。关键词手性药物 制备途径 新进展1 手性药物按其对映异构体的生理作用一般分成如下几种类型：（1）对映异构体具有完全不同的药理作用。如：其中一个异构体是药物而另一异构体为毒物或另一类药物。乙胺丁醇构型有抗结核菌作用，而其对映（R·R）构型有致盲作用；多巴（Dopa 3）（S）—异构体用于治疗帕金森症（S）一异构体有严重的毒副作用。（2）异构体中一个有活性，另一个则没有活性，活性异构体的药理活性是外消旋体的2倍。如氯霉素左旋体有杀菌作用，右旋体无药效。(3)对映体性质类似，但活性强弱不同的药理作用。新型优良的非甾体类抗炎镇痛药荼普生，其（S）—异构体是（R）—异构体活性的35倍；普荼洛尔的两个异构体都有β-阻滞作用，但S（-）异构体比R（+）异构体作用强100倍。（4）两个异构体都具有近似的定性和定量的药理作用。如：异丙嗪二个异构体有相同的抗组织胺的活性和毒性。2 获取手性药物的途径一般可从生物体中、酶催化和外消旋体拆分法获取手性药物，近年来，随着合成方法的发展和先进分析技术的出现，越来越多的手性化合物可通过化学合成方法得到，不对称合成已成为获取手性物质的重要手段，也成为最有希望、最具活力的研究领域。2.1 从天然物中提取在某些生物体中含有具备生理活性的天然产物，可用适当的方法提取而得到手性化合物，某些手性药物是从动植物中提取的氨基酸、萜类化合物和生物碱。如：具有极强抗癌活性的紫彬醇最初是从紫彬树树皮中发现和提取的，现已实现了不对称合成。2.2 酶法转化酶属于生物催化剂，是化学手性合成的强有力工具。酶促反应具有化学选择性、区域选择性和对映体选择性。用酶进行手性合成即称为酶法转化，也称生物转化。1992年Santaniello等评价了在各种反应中所用的酶，表明酶在手性合成中具有广泛的应用前景，绝大多数生物转化反应所需条件温和、产物单纯、易于纯化且不污染环境。酶是具备控制立体构型的生物催化剂，底物在特定酶的作用下可产生单一对异构体。如：Yamada等和Snamprogetti等在微生物中发现了能催化产生: = 氨甲酰基=2 = 氨基酸的海因酶。海因酶用于工业上生产2=苯甘氨酸和2=对羟基苯甘氨酸）。2=苯甘氨酸和2=对羟基苯甘氨酸是生产重要的临床用药半合成。内酰胺抗生素（氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、氨苄头孢霉素、羟氨苄头孢霉素）的重要侧链。酶法转化已成为生物催化与有机化学合成交叉学科的新研究热点。目前，生物转化已涉及羟基化、环氧化、脱氢、氢化等氧化还原应，而且在水解、水合、酯化、酯转移、脱水、脱羧、酰化、胺化、异构化和芳构化等各类化学反应中的前景看好[1]。2.3 酶法拆分手性药物酶法拆分(enzymatic resolution)是一种比较成熟的生物合成单一对映体的方法。酶的活性中心是一个不对称环境，有利于识别消旋体，在一定条件下酶只能催化消旋体中的一个对映体发生反应而生成不同的化合物，从而使两个对映体分开。酶的固定化技术、多相反应器等新技术13趋成熟，大大促进了酶拆分技术的发展，脂肪酶、酯酶、蛋白酶、转氨酶等诸多酶类已能用于外消旋体的拆分。2.4 酶催化合成手性药物最近发展的主要是微生物或酶直接转化，或利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶、水解酶、羟化酶、环氧化酶等直接从前体化合物不对称合成各种复杂的手性化合物。该法不需制备前体衍生物，可将前体100％地转化为手性目标产物，因此具有更大的工业价值。酶的体外定向进化技术、抗体酶、交联酶晶体、反胶束酶、固定化酶、酶的修饰及非水相酶学等都是当今酶学研究的活跃领域，这些技术的发展与完善必将推动手性药物转化的研究[2]。2.5 不对称合成Morrison和Mosherl将不对称合成定义为：“一个反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量生成立体异构产物的途径转化为手性单元。也就是说，不对称合成是这样一个过程，它将潜手性单元转化为手性单元，使得产生不等量的立体异构产物A 。不对称合成是获取手性药物最直接的方法。不对称合成包括从手性分子出发来合成目标手性产物或在手性底物的作下将潜手性化合物转变为含一个或多个手性中心的化合物，手性底物可以作为剂、催化剂及助剂在不对称合成中使用，因而，手性合成可分为：手性源合成、手性助剂法、手性试剂法及不对称催化法。2.6手性源合成在手性源合成中，所有的合成转变都必须是高度立体选择性的，通过这些反