蓄积毒性.pptVIP

（一）蓄积毒性作用的基本概念 1.蓄积作用(accumulation)： 当化学毒物反复多次给动物染毒，化学毒物进入机体的速度（或总量）超过代谢转化和排泄的速度（或总量）时，化学毒物或其代谢物在机体内逐渐增加并贮留，这种现象为化学毒物的蓄积作用。 蓄积作用是发生亚慢性、慢性毒作用的物质基础。 3.储存库（depot）： 化学毒物容易蓄积的组织和器官称为储存库。机体常见的储存库有血浆蛋白、脂肪组织、肝脏、肾脏、骨骼等。 储存库不一定就是毒物的靶器官。 如骨骼为铅的储存库。 4. 蓄积作用的意义和目的 Significance: (1)化学毒物是否引起潜在的慢性毒性依据。 (2)制定卫生限量标准时选择安全系数的一种依据。 Objective： 求出外源化学毒物的蓄积系数，了解蓄积毒性的强弱，并为慢性毒性试验及其他有关毒性试验的剂量选择提供参考。 5.蓄积作用的研究方法 (1)蓄积系数法（accumulation coefficient） (2)生物半减期法（biological half-life, t1/2） (1) 蓄积系数法 ① 蓄积系数法：以生物效应为指标 用经验系数（K）评价蓄积系数的方法。 K=ED50（n）/ED50(1) 如果以动物死亡一半为效应指标，则 K=LD50（n）/LD50(1) K是指多次接触达到预期效应的累计剂量与一次接触能出现相同效应剂量的比值。 ③ 蓄积毒性试验评价 K值越小：表示化学物的蓄积性越大 K1 实验动物对化学毒物发生过敏 K=1 化合物在体内完全蓄积或每次 染毒后毒效应叠加 K=5 化合物蓄积性极弱 (2)蓄积系数法常用试验方案 ①固定剂量法 动物： 常用大鼠或小鼠 分2组：染毒组和对照组 每组至少20只，雌雄各半。 固定剂量：1/20～1/5LD50 每日固定剂量、定时和相同途径染毒 终止时间：试验组累计发生一半动物死亡。如接触剂量已累计达5个LD50，也可终止。 实验期限：最短为25天，最长100天。 ②剂量递增法 动物：常用大或小鼠40只（或更多） 分组：染毒组和对照组 每组至少20只，雌雄各半。 终止时间：试验组累计发生一半动物死亡。在第21天也可结束，因累计剂量已达5.26 LD50。试验最长为28天。 ③剂量固定的20天蓄积法 ④ 局限性 不能判断化学毒物的蓄积是物质蓄积或功能蓄积 ； 蓄积系数法，如果以死亡为指标，用LD50表示生物效应，有急性试验的局限性，可能漏检某些指标。 如丙烯睛 K12.8 但有N系统症状; 有机磷农药， 蓄积性小，但抑制AchE (3).生物半减期法(biological half-life,t1/2) 利用毒物动力学原理阐明化学毒物在机体内的蓄积作用特征。 原理：机体内蓄积的速度和量与单位时间内吸收该物质的速度和量，以及清除的速度和量有关。 t1/2反映物质从机体内清除速度的参数，理论上，在等间距接触下，6个生物半减期即可达极限值98.4%。 t1/2越大，在机体内蓄积的可能性越大。 * * 蓄积毒性作用 Xenobiotic Target Organism Absorption Target Tissue Target Cell Exposure Distribution Metabolism Classical Toxicology Xenobiotic Membrane Transport Organism Toxicity Tissue Toxicity Excretion Target Molecule Cellular and Molecular Events Cellular Toxicity Molecular and Cellular Toxicology Mechanisms and treatment of toxicity Risk characterization Biology Response Metabolism 一、概述 物质蓄积 （material accumulation） 功能蓄积 （functional acc