精细有机合成——诺氟沙星的合成资料.pptxVIP

诺 氟 沙 星 第三代喹诺酮类抗菌药物 制作：姚顺嵩 药 物 介 绍 诺氟沙星(Norfloxacin)是第3代喹诺酮类抗菌药物，具有抗菌作用强、抗菌谱广、生物利用度高、组织渗透性好、与其他抗菌素无交叉耐药性、副作用小及口服吸收快等特点，对大肠杆菌、肺炎杆菌、产气杆菌等遥植树菌科细菌具有强大的抗菌作用。 中文名:1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸； 英文名称:1-ethy-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazine)-3-quinoline carboxylic acid； 通用名:诺氟沙星(Norfloxacin),氟哌酸(Floxacin)； 基本化学性质:分子量为319.34,类白色至淡黄色 结晶性粉末。熔点227-228℃。易溶于酸、碱溶液, 极微溶于水和醇。无臭,味微苦。 1、平面结构式 2、空间结构模型 原始合成路线如图： 药 物 合 成 路 线 1、目前，国内外通常以3-氯-4-氟苯胺为起始原料,与原甲酸三乙酯、丙二酸二乙酯环合后经乙基化、水解、哌嗪缩合、精制等步骤最终制得诺氟沙星。 乙氧亚甲基丙二酸二乙酯 反应过程中HC(OC2H5)3（甲酸三乙酯）+H2C(COOC2H5)2（丙二酸二乙酯）→ H5C2O-CH=C(COOC2H5)2，因此，也有以3-氯-4-氟苯胺和乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)直接作为起始原料制得中间体3。由于在各步反应中均有副反应产生，因而各反应步骤的工艺控制是产品质量保证的关键。 合成路线改进 以7-氯-3-乙氧羰基-6-氟-4-氢喹啉(简称环化脂)为起始原料，经乙基化、水解、缩哌嗪反应得到诺氟沙星。 ①乙基化反应 由于溴乙烷沸点低(38. 51℃)，易挥发。将其慢慢滴入反应液中，反应不至太激烈，且温度易控制，使反应顺利进行。慢慢滴加溴乙烷，反应液中溴乙烷浓度低，反应选择性增加，更有利于生成N-乙基酸酯，减少副产物O-乙基酸酯的适，使反应更完全，提高了收率，缩短了反应时间。 ②缩哌嗪反应 此反应属SN1反应，提高溶剂的极性有利于取代反应的发生。但由于亲核取代时7-氯和6-氟相竞争,在一般条件下可生成25%左右的6-氟被哌嗪取代的副产物。基于芳环上基团对亲核试剂的敏感性是FCl。因此以无水乙醇代替无水正丁醇，增加了溶剂的极性。有利于中间过渡态的形成，使反应更充分，收率得以提高。该歩收率为82.3% (1)实验结果表明，工艺改进后，降低了氟哌酸的成本，改善了生产环境，氟哌酸的收率提高。 (2)乙基化反应，反应物采用一次加入，温和温度反应，用Na2CO3代替K2CO3，收率提高，成本降低些。缩哌嗪反应，有的单位采用非质子极性溶剂代替无水正丁醇，反应更完全，收率也有提高。 目前国内的诺氟沙星生产工艺路线为:以3-氯-4-氟苯胺为原料，与乙氧甲叉丙二酸二乙醋(EMME)缩合，经环化形成喹啉环，然后进行乙基化、水解，最后与无水哌嗪缩合制得氟哌酸酸(I)、总收率为40%~50%。该工艺主要存在以下缺点:(1)环化反应需在300℃以上高温下进行，且采用粘度较大的二苯醚作溶剂，后处理工艺繁琐。(2)水解产物直接与无水哌嗪缩合反应时，大约有25%的6位上的氟被哌嗪取代生成无抗菌活性副产物，而影响氟哌酸的总收率和产品质量。 在此工艺路线基础上进行改进，高温环化时选用价廉、粘度小的高沸点柴油作为溶剂，而且还可以反复套用，使得前两步反应收率高达95%以上，乙基化反应中，原工艺采用K2 CO3作为缚酸剂，改用Na2CO3来代替，消除了乙基物副产物的生成。另外，无水哌嗪缩合反应中，直接采用乙基化产物与醋醉、硼酸反应生成硼络合物，再与无水哌嗪缩合、水解得到目标产物I这样既避免了6-位上的氟被哌嗪取代的副产物，提高了缩合反应收率，又改善了产品的质量。与原工艺相比总收率可达65%以上，提高15%左右。 谢谢观看！！！