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抗菌药物药代动力学/药效学研究技术 指导原则 (讨论稿) 二〇一五年七月目 录 一、概述 1 (一) 抗菌药物作用特点及临床试验要求 1 (二) 抗菌药物PK/PD研究意义及分类 1 (三) 给药方案中剂量选择的基本原则 2 (四) 抗菌药物PK/PD研究的特点 2 (五) 抗菌药物PK/PD研究策略 3 (六) 本指导原则的目的及应用范围 4 二、非临床PK/PD研究 4 (一) 体外研究 4 1. 体外药效学研究 4 1.1 最低抑菌浓度 5 1.2 最低杀菌浓度 5 1.3 抗生素后效应的测定 5 1.4 时间杀菌曲线 5 2. 体外PK/PD模型 6 (二) 体内研究 6 1. 感染动物PK研究 7 2. 感染动物PD研究 7 3. 感染动物PK/PD研究 8 三、临床PK/PD研究 8 (一) PK研究 8 1. 健康人群PK研究 8 2. 目标适应证患者人群PK研究 9 2.1 经典药代动力学研究 9 2.2 群体药代动力学研究 9 2.3 生理药代动力学研究 9 3. 特殊人群PK研究 10 4. 其他 10 4.1 组织分布及穿透性研究 10 4.2 代谢产物活性研究 11 4.3 基因多态性研究 11 4.4 药物相互作用研究 11 (二) PD研究 11 (三) 临床PK/PD分析 11 1. 临床PK/PD指数及靶值 12 2. 临床方案的确定 12 2.1 单点估计法 13 2.2 蒙特卡洛(MCS)模拟法 13 四、PK/PD研究的应用 14 (一) PK/PD研究应用于研发决策 14 (二) PK/PD在I期临床试验中的应用 14 1. 初步预测临床给药方案，为继续研究提供决策 14 2. 指导探索性临床试验的给药方案制定 14 (二) 探索性临床试验中PK/PD的应用 15 (三) 确证性临床试验中PK/PD的应用 15 1. PPK模型的建立及应用 15 2. PK/PD分析用于制定给药方案 15 3. 特殊人群等PK/PD研究 16 (四) 上市后研究 16 (五) PK/PD在制定细菌敏感性折点中的应用 17 五、PK/PD研究注意事项 17 (一) PK/PD研究的缺陷及其局限性 17 1. PK数据代表性及可靠性 18 2. PD数据代表性及可靠性 18 3. PK/PD分析数据及其代表性 18 4. 机体免疫作用 19 5. 儿童群体的PK/PD研究 19 6. 罕见病/耐药菌的PK/PD研究 20 (二) PK/PD研究报告格式及要求 20 1. 格式 20 2. 数据来源 20 3. 计算方法 20 4. 验证 21 5. 结果和结论 21 6. 其他 21 六、名词解释 21 七、参考文献 22 八、起草说明部分 23 九、著者 24 抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则 一、概述 抗菌药物临床 抗菌药物是药理效应，机体三者相互有效抗治疗方案在体感染灶中达到杀灭或抑制有效浓度清除感染灶内的病原菌，达到感染治愈的目的细菌耐药性临床评价临床疗效的同时杀灭或清除病原菌的微生物学疗效。 指导原则所涉及的抗菌药物杀菌或抑菌活性主要供全身应用的药物 (二) 抗菌药物PK/PD反映抑菌或活性的高低与时间、抗菌作用结合起来，特定剂量/浓度和特定给药方下的时间过程。根据PK/PD原理抗菌药物分为浓度依赖性(concentration-dependent)药物和时间依赖性(time-dependent)两大类。浓度依赖性抗菌药物杀菌效果与其药物浓度相关，浓度越高，则杀菌效果愈强。主要PK/PD指数为游离(f)药物的血药峰浓度(fCmax)与最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration, MIC)的比值(fCmax/MIC)以及游离药物的药时曲线下面积(fAUC0-24)与MIC的比值(fAUC0-24/MIC)此类药物往往有较长的抗生素后效应(post antibiotic effect, PAE)，代表药物如氨基糖苷类和喹诺酮类。时间依赖性抗菌药物的药物浓度在对病原菌的MIC的4~5倍内，杀菌效果与浓度相关，但超过该浓度范围后，杀菌速率达饱和状态，其杀菌效果与药物浓度超过病原菌MIC时间的长短有关。此类抗菌药中某些抗菌药无或有短的抗菌素后效应(PAE)，主要PK/PD指数为游离的药物浓度高于MIC的时间占给药间期的百分比(%fTMIC)，代表药物如β-内酰胺类等，但某些抗菌药物具有较长的PAE，则主要PK/PD指数为fAUC0-24/MIC，代表药物如糖肽类等。 浓度依赖性抗菌药可次给药，使Cmax/MIC和AUC0-24/MIC值达较高水平；时间依赖性则日量分多次给药，使TMIC的时间延长