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唐氏综合征无创性产前诊断新进展 2008-01-02 陈华云 （中山大学达安基因股份有限公司， 广州 510665） 【摘要】 唐氏综合征是胎儿最常见的染色体病，为了能够对其快速准确早期诊断，人们一直努力发展新的无创性产前诊断的方法。母血浆中胎儿游离核酸的发现为无创性产前诊断提供了新的可能。随着新的检测技术方法的出现和表观遗传学的发展，许多新的遗传基因表达标记物被发现并将在未来的产前诊断实践中产生巨大的影响。 【关键词】 唐氏综合征；无创性产前诊断；胎儿游离DNA；表观遗传学 Recent developments in noninvasive prenatal diagnosis of Down syndrome CHEN Huayun. DaAn Gene Diagnostic Center of Sun Yat-sen University，guangzhou 510665，China 【Abstract】 Down syndrome is the most common chromosomal disease in the fetal. Much effort has been made on developing new non-invasive prenatal diagnostic methods for treatment it in the early stage quickly and accurately. The discovery of circulating cell-free nucleic acid in maternal plasma has opened up new possibilities for noninvasive prenatal diagnosis. With the appearance of new detection methods and the development of epigenetic research, many novel gene-expression and epigenetic markers are found and expected to have a fundamental impact on the future practice of prenatal diagnosis. 【Key words】 Down syndrome；noninvasive prenatal diagnosis；cell-free fetal DNA；epigenetics 唐氏综合征（21-三体综合征）是胎儿最常见的染色体病，在新生儿中的发病率约为1/800，占小儿染色体病的70％～80％，发病率随着母亲年龄的增高而增高。目前我国大约有100万以上的患者，平均20分钟就有1例唐氏综合征患儿出生，全国每年出生的唐氏综合征患儿可多达27万例左右。唐氏综合征患者由于多了1条第21号染色体，主要表现为智力低下，发育迟缓和特殊面容。由于唐氏综合征给父母、家庭和社会带来了无可挽回的痛苦和沉重的精神负担，因此对高龄孕妇等高危人群进行产前诊断尤为重要和必要。当前在进行产前诊断时，必须采取创伤性的手段获取胎儿细胞样本如羊水或者绒毛组织，尽管这些创伤性的手段相对比较安全，但是对胎儿和母亲仍然存在一些风险，因此临床上只对可能怀有遗传异常胎儿的高风险孕妇进行产前诊断。为了避免潜在的风险，在过去几十年中，人们一直广泛应用的一个方法是从母血中分离胎儿有核红细胞，但是由于胎儿有核红细胞在母血中含量稀少，需要进行细胞富集等种种操作程序从而限制了该方法的发展和实际应用[1]。因此，为满足国家“出生缺陷干预工程”的需要，临床医学工作者迫切期望建立更安全有效的方法进行无创性产前诊断。 1 游离胎儿RNA在无创性产前诊断中的应用 1997年，Lo等[2]发现在孕妇血浆和血清中存在游离的胎儿DNA，从孕早期4周左右开始，随着孕周数的增加胎儿DNA的浓度也增加，在胎儿分娩后被迅速清除。这个发现为无创性产前诊断开辟了一个令人兴奋的新途径。相对于胎儿有核红细胞，游离胎儿DNA在整个母血浆DNA中所占比列高，在孕早期和孕晚期可分别达3.4％～6.2％；半衰期短（4－30min），可作为分子标记物对胎儿生理和病理情况进行实时监测；当前的PCR方法即可灵敏检测；母血浆中游离胎儿DNA容易获取。由于胎儿DNA的这些优点，目前已经在胎儿性别鉴定、Rh血型分型等方面得到了广泛应用。但由于血浆胎儿游离DNA毕竟只占母血浆游离DNA的一小部分，为了同母亲来源的游离DNA区分，目前选取胎儿游离DNA标记物主要来自Y染色体遗传位点，这限制了游离胎儿DNA的广泛应