第七章 蛋白质结构预测的原理与方法-中北大学.pptVIP

第七章：蛋白质结构预测的原理与方法 第一节：引言 第二节：影响蛋白质折叠的因素 第三节：蛋白质结构分析与蛋白质结构数据库 第四节 二级结构预测 第五节 三级结构预测 第六节 蛋白质结构预测发展趋势 第一节：引言 蛋白质的 4 级结构 一级结构（Primary） - 氨基酸序列 二级结构（Secondary） - ? 螺旋（alpha helix） - ? 片层（beta sheet） - 盘绕（旋转） 三级结构（Tertiary） - 3D 构象 四级结构（Quaternary） - 多肽链组合 对蛋白质进行结构预测研究主要是基于两种需要发展起来的：首先是蛋白质的氨基酸序列与其三维空间结构的关系可以看作是分子生物学中心法则的延伸；其次，蛋白质结构的信息对于生物学研究的各个相关方面都有重要的作用。 从数学上讲，蛋白质结构预测的问题是寻找一种从蛋白质氨基酸线性序列到蛋白质所有原子三维坐标的映射。 蛋白质结构预测的一般流程如下：P149 蛋白质结构预测主要有两大类方法： 一类是理论分析方法或从头预测方法是指通过理论计算（分子力学、分子动力学）进行结构预测，该方法假设折叠后的蛋白质取能量最低的构象。从原则上讲，此种方法可行，但在实际应用中此法不合适。原因： （1）自然的蛋白质结构和未折叠的蛋白质结构两者之间能量差异非常小； （2）蛋白质可能的构象空间庞大，针对蛋白质折叠的计算量非常大； （3）计算模型中力场参数的不确定性。 另一类蛋白质结构预测的方法就是统计法。对已知结构的蛋白质进行统计分析，建立序列到结构的映射模型，进而根据映射模型对未知结构的蛋白质直接从氨基酸序列预测结构。映射模型可以是定性的，也可以是定量的。此种方法包括：经验性方法、结构规律提取法和同源模型化方法等。 经验法：根据一定序列形成一定结构的倾向性进行结构预测。 结构规律提取法：从蛋白质结构数据库中提取关于蛋白质结构形成的一般性原则，指导建立未知结构的蛋白质模型。有许多提取结构规律的方法，如通过视察观察方法、基于统计分析和序列多重比对的方法、利用人工神经网络提取规律的方法。 同源模型化方法：通过同源序列分析或者模式匹配预测蛋白质的空间结构或者结构单元（螺旋、转角、DNA结合域）。原理：每一个自然的蛋白质具有一个特定的结构，但许多不同的序列会采用同一个基本的折叠。即具有相似序列的蛋白质倾向于折叠成相似的空间结构。在蛋白质结构预测方面，同源模型化方法预测结果最可靠。 蛋白质的同源性比较往往借助于序列比对进行，通过序列比对可以发现蛋白质之间的进化关系。利用同源模型化方法可以预测10-30%的蛋白结构，然而，许多具有相似结构的蛋白质是远程同源的，其等同序列不到25%，这些蛋白质的同源性不能被传统的序列比对所识别。 搜索远程同源蛋白质是一项非常困难的，处理这个过程要通过“线索”技术。找到远程同源蛋白质后，可以通过远程同源建模方法建立蛋白质的结构模型。 如果既没找到一般的同源蛋白质，又没找到远程同源蛋白质，如何预测？ 可行的是充分利用现有数据库中的信息，包括二级结构和空间结构的信息，首先从蛋白质序列预测其二级结构，然后从二级结构出发，预测蛋白质的空间结构，或采用从头预测法进行预测。 第二节：影响蛋白质折叠的主要因素 除了原子间的共价连接以外，蛋白质结构的形成及稳定性在很大程度上依赖于非键相互作用。 对于水溶性蛋白质来说：多肽链的折叠主要受氨基酸侧链的疏水性所驱动，在蛋白质内部形成紧密的堆积。 影响蛋白质结构稳定性的非共价键有： 1、范德华力 2、氢键 多肽主链上羟基氧和酰胺氢之间所形成的，此外，还可在侧链与侧链、侧链与介质水、主链肽基与侧链或主链肽基与水之间。 3、盐健 离子键，在近中性环境中，蛋白质分子中酸性氨基酸残基侧链电离后带负电荷，碱性氨基酸残基侧链电离后带正电荷，二者之间形成离子键。 4、二硫键 在多肽链的?转角附近形成。 5、疏水键 介质中球状蛋白质的折叠总是倾向与把疏水残基埋藏在分子的内部，这一现象称为疏水作用。 第三节：蛋白质结构分析及蛋白 质结构预测 目前，多数蛋白质结构预测方法都是基于知识的预测，即总结各种蛋白质相关的规律性知识。 蛋白质结构根据不同的层次可分为：一级结构、二级结构、三级结构、四级结构。 蛋白质的一级结构（primary structure） 蛋白质的一级结构是指多肽链中氨基酸的序列。 蛋白质的二级结构 二级结构主要有以下几种形式： （i）?螺旋 （ii）?折叠 – 平行折叠 反平行折叠 （iii）?—转角 – 连接作用 （iv）无规卷曲-没有确定规律性的肽链构象，但仍然是紧密有序的稳定结构 （v）无序结构 蛋白质的四级结构 组成蛋白质的多条肽链在天然构象空间上的排列方式，多以弱键互相连接。疏水力、氢键、盐键 每条