药物结构与分布.ppt

药物的化学结构与分布 朱荟龙 定义： 药物的分布（distribution）是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器、组织、体液和细胞的转运过程。 药物体内转运的基本过程： 药物化学结构与分布的关系： 1.分子大小对分布的影响 毛细血管的孔径平均为500-1000?, 1?=10-10 m 水溶性强，分子量较小的药物分子： 可穿过毛细血管壁，通过细胞间液进入组织细胞发挥药效，但与血浆蛋白结合的药物不可离开毛细血管。 分子量较大的药物分子： 不能穿过毛细血管壁，具有胶体渗透压性质，可维持血液循环中的容积，可作为血浆代用品，对其化学结构无特定要求，但应当无毒性和免疫原性，有适宜分子量，可停留在血管中维持一定量的体液。 2.亲脂性对分布的影响： 细胞或脂肪组织：要求药物分子具有较高的脂溶性，药物需穿过细胞膜。 中枢神经系统：中枢与外周循环之间由血脑屏障隔开，穿越血脑屏障要求药物分子具有较高脂溶性，穿越能力越强，进入中枢能力越强。 所以改变药物的亲脂性，可影响其在血液，中枢及其它组织细胞的分布特异性。 例如硫喷妥与戊巴比妥，硫喷妥对脂肪组织亲和力较大，易于透过血脑屏障，作用迅速。 3.氢键形成能力对分布的影响： 若药物分子中含有氢键给体或氢键受体，可增加分子的极性，不利于进入中枢系统，所以在设计药物时，对作用于中枢和外周的药物的设计，需考虑氢键的因素。 4.电荷对分布的影响： 药物若成离解状态而带电荷时，较难穿过细胞膜和血脑屏障，成为分布过程的限制性因素。 作用于外周的药物，可在药物结构中加入离解性基团。 作用于中枢的药物则不宜有牢固连接的完全解离基团。 5.药物化学结构与组织成分或蛋白结合的关系 表观分布容积（Vd，L/kg）：指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值称为表观分布容积。 特异性结合：与特定靶标受体结合， 产生生物效应，与药物特异性结构 药物与体内成分结合 有关。 非特异性结合：与血浆蛋白，组织 蛋白或脂质的结合，不产生药理活 性，影响药代过程，就影响了药物 的分布。 酸性药物：广泛地与血浆蛋白中的白蛋白结合。 碱性药物：结合于血浆中的α1-酸性糖蛋白。且在体内被部分质子化带正电荷，可与细胞膜上的磷酸负离子形成离子对，结合于细胞膜上，与组织的亲和力较大，所以碱性药物的分布容积较高，因为其血液浓度低于组织中的药物浓度。 亲脂性强的药物：与组织蛋白或脂肪组织的亲和力高，结合较强，这种与组织的结合是药物贮积的一种方式，有长效作用。 蓄积中毒：一些高脂溶性的药物与脂肪组织结合后，其移出速度比进入组织的速度慢，因为脂肪组织中血管较少并且流速较慢，导致脂肪组织中药物浓度逐渐升高，产生药物蓄积中毒现象。 可离解性的药物分子：蛋白质分子表面有电荷分布，由于静电引力，比较容易到达蛋白质分子表面，并相互结合。 药物构型差异：药物与蛋白分子的结合是在三维空间中实现的，具有立体选择性，如地西泮的琥珀酸半酯的一对对映体，D-异构体强于L-构型40倍。 所以，药物和蛋白结合与药物分子的疏水性（亲脂性）,离解性以及药物分子构型有关。 * 血管 与血浆蛋白结合 游离药物 与血浆蛋白结合 游离药物 与细胞结合药物 细胞间液 组织细胞 药物的化学结构 影响 药物的理化性质 决定 药物的分布 决定 药物与组织成分或蛋白 结合的关系 分子大小 脂溶性 氢键形成 能力 电荷 酸碱性 *