EU GMP 2008.docVIP

无菌医药产品的生产 原则 无菌药品的生产，必须符合一些特殊的要求，以防止微生物、微粒和热源的污染。这很大程度上要依赖工作人员的技术水平、培训和工作态度。在这方面质量保证显得特别重要，这种类型的生产，必须严格按照完善的和经过验证的生产方法和工作程序。仅靠产品的最终灭菌和某一方面的质量控制是不允许的。 注：本规范没有详述测定空气、表面等微生物和微粒洁净度的详细方法，请参阅EN/ISO中相关标准。 一般要求 1. 无菌产品的生产要在洁净区域内进行，进入这些区域内的人员、设备或原料，必须通过气闸室。洁净区必须保持一定的洁净级别，空气必须通过规定的过滤器。 2. 各种原料的准备、产品的准备和灌装，必须在洁净区的不同区域进行，生产操作分为两类，一是最终灭菌型，二是部分过程或全过程的无菌操作。 3. 无菌生产的洁净区，按照产品对环境的要求分级，每一步生产操作，在操作状态，对环境有相应的洁净级别的要求，以防止对所处理的材料或产品造成粉尘或微生物的污染。 为达到“动态”的条件，这些区域在设计上要达到“静态”的洁净标准。“静态”指设备已经安装并运行，生产设备就位但是没有操作人员在场。“动态”是指在设备正常运转状态下和有规定的工作人员在场的情况下。每个或每套房间都要分别进行“静态”和“动态”的确定。无菌产品的生产有4个环境级别： A级：用于高风险的生产操作，如灌装区、加盖区、容器开口区、和进行无菌连接的地方。通常这种情况是带有层流罩的工作点。在开放的洁净区内的工作点上，层流罩应该能产生风速为0.36 – 0.54米/秒的均匀气流。层流罩的维护，必须有充分的证明和经过验证。 密封隔离箱和手套箱内，可采用单向低速气流。 B级：对于无菌制备和灌装，B级区域是A级区域的背景环境。 C级和D级：无菌产品非关键生产步骤的洁净区。 上述级别的环境的空气中尘埃粒子标准如下： Grade 空气级别 at rest (b) 静态（b） in operation (b) 动态(b) maximum permitted number of particles/m3 equal to or above (a) 允许最大尘埃粒子数/m3 等于或大于(a) 0.5μm(d) 5μm 0.5μm(d) 5μm A 3500 1（e） 3500 1（e） B(C) 3500 1（e） 350000 2000 C(C) 350000 2000 3500000 20000 D(C) 3500000 20000 未规定(f) 未规定(f) a) 尘埃粒子检查是用不连续尘埃粒子记数器测量一定量空气中等于或大于一定粒子大小的尘埃粒子的浓度。在A区必须有持续监控的装置，来检测该区域内尘埃粒子的浓度，建议在A区周围的B区也安装这样的装置。在A级和B级区常规的检查取样量，应不少于1 m3，在C级区的取样量最好也达到该要求。 b) 上表中的“静态”下的微粒情况，必须在操作完成后，“自净”运行15-20分钟后达到。当产品和开口容器接触环境时，在紧接产品的的周围区域，尘埃情况必须保持在A级“动态”标准。灌装时，在灌装点由于产品本身产生的微粒和液滴，有时达不到微粒标准是可以接受的。 c) 为达到B、C、D级洁净，要结合房间的大小、设备和相关人员的情况确定换气次数。在A、B、C级洁净区，必须在空气系统中使用合适的终端过滤器，如HEPA。 d) 对粒径为0.5μm的粒子，规范规定的“静态”和“动态”下允许的最多尘埃粒子数，与EN/ISO14644-1中洁净区的规定相当。 e) 这些区域不允许有大于或等于5μm的粒子，由于不可能用任何统计学意义证明没有尘埃粒子，这里将限度定为1个/m3。在洁净房间的验证中，必须表明在规定的限度内。 f) 要求和限度，将根据操作的性质而定。 其他特征参数，如温度和相对湿度，必须根据操作的性质和相应的产品而定。这些参数必须不影响规定的洁净度。 下表列出各种洁净级别所适应的生产操作： 级别 最终灭菌产品的操作举例（见11节） A 产品灌装、高风险的情况 C 高风险情况下的配液、产品灌装 D 灌装前溶液及各组分准备 级别 无菌制备型操作举例（见12节） A 无菌制备和灌装 C 过滤前溶液配制 D 清洗后材料处理 4. 这些区域内必须有运行过程中的监控，以控制各个级别下的尘埃粒子洁净度。 5. 对无菌操作区，必须经常使用沉降皿、空气定量法和表面取样（棉签或接触皿）等方法进行监控。生产过程中所用的取样方法，必须不影响洁净区的保护，当审核最终产品放行的批记录时，也要考虑环境监控的结果。在关键操作后，要对人员和设施的表面进行监控。 在非生产状态下，要进行微生物的监控，包括在系统的验证、清洁或消毒后。 生产过程中微生物的监控标准推荐