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Tadalafil及其类似物的合成研究进展  汇报人：黄晓俊 2013.4.27 1 2 3 4 6 目录 5型磷酸二酯酶抑制剂简介 他达拉非简介及其合成路线 西地那非简介及其合成路线 伐地那非简介 参考文献 5 展望 5型磷酸二酯酶抑制剂 目前已知的磷酸二酯酶（PDE）超过 50 种。PDE 主要功能在于切割水解细胞内的第二信使cAMP和(或) cGMP, 导致其水平下降, 继而使其下游蛋白激酶G( PKG)活性减弱, 从而调控各种生物学效应。目前作用于PDE的药物如磷酸二酯酶抑制药已在临床上应用, 用于治疗心血管疾病、哮喘、勃起功能障碍和肺动脉高压等。 磷酸二酯酶抑制药根据其作用于PDE的特性可分为非选择性的和选择性的两大类。选择性抑制药又可分为 PDE-3、PDE-4、PDE -5 抑制药等, PDE-5 抑制药, 主要用于勃起功能障碍和肺动脉高压的治疗, 目前已经上市的有西地那非、他达拉非和伐地那非。 他达拉非 (6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1,2-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮 他达拉非 (Tadalafil ) 是一种5型磷酸二酯酶(PDE 5) 抑制剂，由葛兰素史克公司 (GSK) 最初研发， 并随后转让给ICOS公司，后由ICOS和礼来(EliLillv)联合开发。2003年经FDA批准，作为治疗男性勃起功能障碍 (MED) 的药物在美国上市[1]。 目前,发现该药物的另外一种临床应用是治疗肺动脉高压[2-3]。与同类药物相比，其具有选择性高，半衰期长，患者有更大的自主性等优点。 适应症： （1）勃起功能障碍 （2）肺动脉高压 他达拉非合成路线 路线一[4-5]： 路线一：路线一中所用三氟乙酸的腐蚀性强,对操作人员以及反应设备要求高,反应时间较长，总收率只有25%。 路线二[6]： 路线二：路线二中不存在结晶诱导非对称性转变(crystallization一induced asymmetric transformation, CIAT) 的过程，因此产率相对较低，分离过程较复杂。 从以上的反应路线可以看出，他达拉非合成的关键步骤是P-S 反应制备顺式四氢-β-咔琳结构，但P-S 反应会生成顺式和反式两种产物，因此理想的情况是能够控制该反应的立体选择性，使生成单一的顺式产物。 路线三[7]： 路线三：该路线的P-S反应中，D-色氨酸甲酯盐酸盐中的氯化氢代替了路线一中的三氟乙酸来催化环合反应；并且该路线的CIAT过程是在异丙醇中进行的，总收率达到了83%。 路线四[8]： 路线四：该路线的CIAT过程是在盐酸和甲醇的混合溶液中进行的，盐酸作为催化剂，而甲醇和水则作为 CIAT 过程的溶剂。反应完后冷却反应液以降低产物的溶解度，顺式异构体从溶液中析出，过滤即可，收率为85% 。随后的两步反应的收率较高，最终制得他达拉非，总收率为53 % 。 路线五[9]： 路线五:这条路线收率很低,由于最后一步反应用了正丁基锂,并且还要求低温反应, 反应条件比较苛刻,不太适合工业化生产。 伐地那非简介 2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基)磺酰苯基]-5-甲基-7-丙基-1H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮盐酸盐 　　伐地那非(Vardenafil)是德国拜耳（Bayer）与葛兰素史克（Glaxo Smith Kline）公司经过多年研制开发的，是通过抑制5型磷酸二酯酶(PDE-5)起作用的，同西地那非相比，它有以下优点：用量少，只需20mg(西地那非需要120 mg-150mg) 。起效时间快，15至30分钟之内见效。副作用小，但因个体的差异，仍有不足2%的人会略感轻微头痛。 西地那非 1-[4-乙氧基-3-[5-（6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶）]苯磺酰]-4-甲基哌嗪枸橼酸盐 西地那非是一种研发治疗心血管疾病药物时意外发明出的治疗男性勃起功能障碍药物，由美国Pfizer公司研制生产，1998年3 月经美国食品药品管理局批准为处方药，用于治疗男性勃起功能障碍( MED) ，成为临床上第一个专门的有效治疗MED 的口服药。目前该药已在几十个国家和地区销售。 适应症： （1）勃起功能障碍 （2）肺动脉高压 合成路线 路线一[10]： 路线二[11]： 路线三[12]： 路线四[13]： 路线五[14]： 路线六[15]： PDEs酶分布在不同组织中,具有不同的生理功能。同时,不只每个PDE家族有