药物QT间期延长潜在作用研究非临床研究技术指导原则及起草说明(征求意见稿).docxVIP

PAGE \* MERGEFORMAT 12 指导原则编号： 药物QT间期延长潜在作用研究 非临床研究技术指导原则 二O一三年 月 目 录 一、概述××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××3 二、基本原则××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××3 三、试验设计的基本要求×××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××5 四、研究内容××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××7 五、数据处理与综合风险评估××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××9 六、附录——试验方法×××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××× 七、参考文献××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××× 八、起草说明×××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××× 一、概述 心电图中QT间期（从QRS波群开始到T波结束）反映心室去极化和复极化所需的时间。 当心室复极化延迟和QT间期延长时，尤其伴有其他风险因素（如低血钾、结构性心脏病、心动过缓）时，患者发生室性快速心律失常的风险增加，包括尖端扭转型室性心动过速（torsade de pointes，TDP）。 （一）研究目的 本指导原则主要是关于评价受试物延迟心室复极化潜在作用的非临床研究策略，以及对非临床研究信息的分析和综合风险性评估。 QT间期研究结果可以和其他信息一起，用来阐明药物作用机理，以及人体的延迟心室复极化和延长QT间期的风险评估。 （二）适用范围 本指导原则适用于指导中药、天然药物、化学药物的QT间期延长潜在作用研究。 二、基本原则 （一）试验方法 《药物安全药理学研究技术指导原则》中所述的关于研究设计的基本原则和推荐方法，也适用于本指导原则。建议采用体内和体外的方法进行研究。 应基于受试物的药效学、药代动力学、安全性的特点来对研究方法、风险性证据进行个体化分析。 （二）执行GLP的要求 体外试验建议执行GLP，其它试验遵循GLP，追加研究应在最大可行限度内遵循GLP。 （三）受试物 中药、天然药物：受试物应能充分代表临床试验样品或上市药品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、规格及生产单位。 化学药物：受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。受试物应注明名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并附有研制单位的自检报告。试验中所用辅料、溶媒等应标明批号、规格和生产单位，并符合试验要求。 在药品研发的过程中，若受试物的工艺发生可能影响其安全性的变化，应进行相应的安全性研究。 化学药物试验过程中应进行受试物样品分析，并提供样品分析报告。成分基本清楚的中药、天然药物也应进行受试物样品分析。 三、试验设计的基本要求 （一）生物材料 应选择合适的试验体系和动物种属。成年大鼠和小鼠复极化的离子机制不同于包括人在内的大动物种属（在成年大鼠、小鼠，复极化的主要离子流是Ito)，因此用这些种属的组织或动物是不合适的。 体外研究可采用离体心肌细胞、培养心肌细胞系或克隆的人离子通道的异种表达体系、离体心脏标本。用于体外研究的组织和细胞标本可来源于不同的实验动物，包括兔、雪貂、豚鼠、犬、猪。当采用原代组织或细胞时，应考虑所用标本的特点及来源，因为细胞离子通道的分布因其所处的不同区域及细胞类型而不同。 整体研究的动物包括犬、猴、猪、兔、雪貂以及豚鼠。动物应符合国家有关规定的等级要求，并具有实验动物质量合格证（动物统一写）。 （二）样本量 体外：体外样本量每组不少于4个平行样本，一般3-5个组。 体内试验：试验组的组数及每组动物