干扰素与肝病_北京肝炎治疗医院探究.ppt

干扰素与肝病 北京京科肝泰医院 病毒性肝炎（Viral hepatitis） 一组以肝损害为主的传染病 多种嗜肝病毒引起（甲、乙、丙、丁、戊） 临床特点：乏力、纳差、肝肿大、肝功能异常、可有黄疸（无症状感染，常见） 病理变化：肝脏炎症和坏死为主。 不同传播途径： 甲型、戊型—— 粪?口 途径传播 乙型、丙型、丁型——血液、体液为主（胃肠外途径传播） 不同的预后： 甲、戊型——急性；乙、丙、丁型——慢性，肝硬化和肝细胞癌。 干扰素是人和动物细胞受到适宜的刺激产生的一种微量的、具有高度生物学活性的糖蛋白。自发现以来,由于其广谱抗病毒活性、抗肿瘤作用以及强大的免疫调节活性而成为免疫学、病毒学、细胞学、分子生物学、临床医学、肿瘤学等相关领域的研究热点。 干扰素的分类及一般特性 在20世纪60年代,人们根据IFN的来源以及其对酸耐受程度将干扰素分为Ⅰ型和Ⅱ型2类。迄今为止,Ⅰ型干扰素已发现IFN-α、IFN-β、IFN-ω、IFN-κ、IFN-τ、IFN-δ6种类型,而Ⅱ型却只发现IFN-γ1种。人们还发现IFN-α存在着多种结构序列不同的亚型,分别命名为α1、α2、α3、 α2a、α2b等,目前已鉴定IFN-α的亚型至少有23种。最近新发现的IFN-λ被认为是一族新的干扰素,国际最新分类标准里将它命名为Ⅲ型干扰素,它分为3种亚型,分别为IFN-λ1、IFN-λ2和IFN-λ3。 干扰素的分类及一般特性 干扰素的分子量为20～100 kD,不能通过普通透析膜,但可通过滤器,比病毒颗粒小。干扰素一般在56℃、30 min不被灭活,-20℃可长期保存。Ⅰ型干扰素耐酸,在pH值为2.0～10.0中很稳定。Ⅱ型干扰素有严格的种属特异性,不耐酸,不耐热,在pH值为2.0时极易破坏,在56℃、30 min即被破坏。 干扰素的分类及一般特性 干扰素一般由150～160个氨基酸组成,含17种氨基酸。 干扰素的一般特性: ①干扰素属于分泌性蛋白; ②干扰素是诱生蛋白; ③干扰素具有广谱性。 干扰素的分子结构 IFN-α各亚型均含有165～166个氨基酸残基,结构相似,无糖基,分子量约为19 kD左右,不同种属之间的同源性为70%左右。IFN-α分子含有4个半胱氨酸(Cys),在第99和199位半胱氨酸之间形成2个分子内二硫键。 干扰素的分子结构 IFN-γ主要由活化的T淋巴细胞和NK细胞产生,丝裂原以及抗原特异性刺激T细胞克隆均可产生IFN-γ。在蛋白质水平上,人成熟IFN-γ分子由143个氨基酸残基组成, 干扰素的分子结构 不同组织或细胞产生干扰素的多少以及产生干扰素的早晚与诱导物的种类有很大关系。脾、血液、肾、脑、肝脏、心肌、骨骼肌等的上皮细胞和成纤维细胞。 干扰素的产生机理与作用机制 干扰素的产生受细胞基因的控制,由于细胞DNA中干扰素基因抑制物与干扰素基因结合,抑制复制系统,因此,通常干扰素基因处于被抑制状态。在诱生剂的作用下,抑制解脱,干扰素操纵子开始转录,合成mRNA, mRNA迅速转移至细胞浆,在核糖体上转译成干扰素前体,切除信号肽后,成熟的干扰素分泌到细胞外。目前已知干扰素诱生剂可分为病毒诱生剂、双链RNA诱生剂(如PHA-植物血凝素、ConA-刀豆素)、代谢物诱生剂和一些病原菌等。 干扰素的产生机理与作用机制 干扰素不是直接与靶分子发挥作用,而首先要与靶细胞表面的受体相结合,通过信号传递,引发一系列特定的生化反应,刺激细胞内多种效应蛋白质分子合成,从而发挥干扰素的功能。目前所知,干扰素受体(IFNR)分为2类:一类为Ⅰ型IFN受体,即IFN-α/β/ω/τ受体;另一类为Ⅱ型IFN受体,即IFN-γ受体。 干扰素的生物学活性 ★抗病毒作用 干扰素具有广谱抗病毒作用,但其本身并非直接抗病毒物质。病毒感染首先导致干扰素的产生,同时病毒感染细胞导致被感染细胞的死亡、崩解,干扰素也随之释放,其分子向附近扩散,并随血液循环至全身。干扰素与周围细胞膜上的受体结合,起着第一信号作用,活化细胞腺苷酸环化酶,促使cAMP的形成。cAMP作为第二信使,从而激活细胞内抗病毒机制,产生一组抗病毒蛋白。蛋白激酶、磷酸二脂酶和2′-5′寡腺苷酸合成酶是第二信使。 干扰素的生物学活性 ★抗病毒作用 Ⅰ型干扰素的抗病毒作用最强,主要是通过旁分泌作用,病毒感染的细胞分泌干扰素保护邻近细胞不再受感染,即干扰素使邻近细胞处于抗病毒状态,而IFN-γ的抗病毒作用有种属特异性。通常,作用于同一种属的细胞时活性最强,其种属屏障比IFN-α、IFN-β严格。IFN-γ能够诱导病毒感染的细胞表达病毒抗原,增加免疫系统识别和杀伤感染细胞的能力。 干扰素的生物学活性 ★免疫调节作用 干扰素具有很强的免