三唑类药物-方兴未艾的发展史资料.pptVIP

曲霉孢子漂浮在空气中。人体吸入孢子后，吸附在肺上皮细胞，迅速被吞入，在上皮细胞内发育成菌丝。菌丝从根底突破上皮细胞而逃离。同时，上皮细胞也被破坏。 菌丝穿透内皮细胞血管外表面，导致内皮细胞破坏。菌丝成分进入血液。 肺上皮细胞是曲霉侵犯人体的首要目标。 * 泊沙康唑对真菌预防机制可能是先在肺上皮细胞、巨噬细胞聚集，使真菌在侵犯人体的初期就暴露在抗真菌药物面前，从而阻止侵袭性真菌感染的发生。 * 伏立康唑 药理学数据： 第二代紧凑型三唑类药物 亲水性，体液渗透好 可以在中枢分布 抗菌谱： 不覆盖接合菌 药物相互作用： CYP3A4 、CYP2C8/9，CYP2C19 特殊人群用药及安全性： 肾功能不全不需调整用量（仅限片剂），但中到重度肾功能不全不能使用注射剂（赋形剂环湖精的肾毒性）。轻到中度肝功能不全需减量。 肝功能障碍、视觉障碍、精神异常 *Blood. 2010;116(24): 5111-5118 泊沙康唑 药理学数据： 第二代长链型三唑类药物 亲脂性，肺组织分布好 抗菌谱： 覆盖念珠菌、曲霉菌、接合菌、镰刀菌、隐球菌 药物相互作用： 仅为CYP3A4 抑制物 特殊人群用药及安全性： 肝、肾功能不全不需调整用量 *Cornely OA, Maertens J, Winston DJ, et al. N Engl J Med. 2007;356(4):348-59. 尽管现有的药物能够满足临床的基本需求，但侵袭性真菌感染的疗效仍不尽如人意，且发病率在逐年升高。 Cold Spring Harb Perspect Med 2014; doi: 10.1101/cshperspect.a019703 临床表现非特异性 影像学表现非典型性 真菌培养阳性率低 G试验和GM试验假阳性率较高 PCR（敏感性92.3%，特异性94.6%）技术可快速、早期诊断IFI，但尚未应用于临床 IFI诊断面临的尴尬现状 IFI治疗面临的尴尬现状 药物治疗 有效率 12周死亡率 VCZ vs. AmB -FCZ 66%vs. 71% 36% vs. 42% FCZ vs. FCZ+AmB 57% vs. 69% IC治疗 N Engl J Med, 2002, 347(25):2020-2029. Lancet, 2005, 366(9495):1435-1442. Clin Infect Dis, 2003, 36(10):1221-1228 NEJM.2002,347:408-415. IA治疗 药物治疗 有效率 VCZ+其他 vs. AmB +其他 53%vs. 32% IFD现状 “上工治未病， 不治已病， 此之谓也”。 -预防治疗成为对高危患者治疗的有效策略 Haematologica 2009; 94:113-122 N Engl J Med 1992;326:845-51 真菌预防史-首个上市药物氟康唑成为金标准 氟康唑 RCT研究 Meta分析 文献 IFD发生率 氟康唑vs安慰剂 IC发生率 氟康唑vs安慰剂 NNT Clin Ther.2014, 36(2):292-306 OR=0.24（0.11-0.50） OR=0.11（0.05-0.24） IFD-8 IC-7 J Antimicrob Chemother. 2014 Jan;69(1):1-11 OR=0.33 OR=0.14 伊曲康唑-与氟康唑相比，患者没有生存获益 文献 病人 研究类型 病例数 IFD发生率 IA发生率 IC发生率 生存 JAC (2006) 57, 317–325 血液科粒缺 多中心，RCT，非盲 ITRA248 vs Flu246 1.6% vs 2.0% Proven 0.8% vs 1.2% Proven 0.4% vs 0.4% Proven 无差异 IJH 85 (2007) 121-127 AML/MDS 日本多中心RCT ITRA108 vs Flu110 4% vs 11%（all） NA NA NA BMT(2006) 38, 127–134. AL/HSCT 两中心RCT ITRA（96） vs Flu（99） 11% vs 12% （all） 9% vs 11% 2% vs 1% 无差异 Blood. 2004;103: 1527-1533 HSCT 单中心RCT Itra151 vs Flu148 13% vs 16% P＞0.05 5% vs12% P＜0.05 3% vs2% P＞0.05 无差异 伊曲康唑的不良反应相对较多，如胃肠道反应、心脏毒性，且停药比例较高，限制了临床使用，这也导致了伊曲康唑预防用药在生存分析方面未能优于氟康唑。 伏