第十章降糖药和利尿药#分解.ppt

triamterene的结构改造表明，当氨基被小的烷基胺取代后仍能获得利尿作用，在苯环的对位引入甲基，利尿作用降低一半。在苯环对位引入羟基将失去利尿活性。 * * 五、盐皮质激素受体阻断剂（mineralocorticoid receptor antagonists） 肾远曲小管和集合管上皮的胞浆含盐皮质激素受体，醛固酮与盐皮质激素受体结合，使原来处于静止状态的Na+通道及Na+泵激活，加速Na+的转运，加强肾小管腔内的负压，驱动H+和K+分泌入管腔。盐皮质激素受体阻断剂竞争性抑制醛固酮和盐皮质激素受体的结合，而发挥保钾利尿作用。 * * 此类药物主要有螺内酯（spironolactone） * * 孕甾核 3-氧 21-羧酸 螺原子 7-乙酰巯基 化学名：17b-羟基-3-氧-7?-（乙酰硫基）-17?-孕甾-4-烯-21-羧酸-?-内酯 螺内酯 坎利酮 坎利酮酸 口服后，绝大部分立即被吸收，在肝脏很容易被代谢，脱去乙酰巯基，生成坎利酮和坎利酮酸。 * * 坎利酮为活性代谢物，其内酯环易水解为阴离子形式（坎利酮酸），这是一种无活性物，但坎利酮酸很容易酯化为坎利酮 。 spironolactone属于低效利尿药。一般用于醛固酮增多的顽固性水肿，如肝硬化腹水、肾病、慢性充血性心力衰竭伴水肿。主要副作用是长期服用引起高钾血症，所以与氢氯噻嗪联合使用可以克服其引起高血钾的副作用。此外，该药有抗雄激素作用，长期用药可导致女性多毛症、男性性功能障碍等。 * * 应用 第一阶段 开发的抑制剂对DPP-Ⅳ的抑制作用强，但对DPP-Ⅶ、DPP-Ⅷ和DPP-Ⅸ等相关酶选择性不高。 第二阶段 开发的抑制剂对DPP-Ⅳ具有高抑制活性和高选择性 第三阶段 开发的抑制剂，不仅具有高活性和高选择性，还要求药物的作用时间能持续24h以上。 DPP-Ⅳ抑制剂的发展可分三个阶段 * * 西他列汀（sitagliptin）是首个上市的DPP-Ⅳ抑制剂，是一个β氨基酸衍生物。 磷酸西他列汀（sitagliptin phosphate）2006年10月获美国FDA批准上市，2007年3月磷酸西他列汀与二甲双胍盐酸盐复方制剂相继上市，主要用于2型糖尿病的治疗，疗效显著。 维达列汀（vildagliptin）及其与metformin的复方制剂，2007年9月和11月先后获欧盟委员会批准，复方制剂主要用于metformin最大耐受剂量仍不能有效控制血糖水平或现已联合使用维达列汀与metformin治疗的2型糖尿病患者。 * * 第二节 利尿药 diuretics * * 尿的生成过程包括肾小球滤过、肾小管与集合管重吸收与分泌三个过程。 * * 利尿药的主要靶器官是肾脏，通过增加肾脏对尿的排泄速度，从而增加体内电解质（尤其是钠离子和氯离子）和水的排泄，使尿量增加,而不影响蛋白质、维生素、葡萄糖和氨基酸的重吸收。 利尿药可用于治疗各种原因引起的水肿及对抗高血压。也可单独或联合使用，用于治疗高钙血症、尿崩症、急性高山症、原发性醛固酮增多症及青光眼等许多临床疾病。 * * 各类利尿药作用位点和作用机制 分类 作用位点 作用机制 碳酸酐酶抑制剂 近曲小管 抑制肾脏碳酸酐酶，减少碳酸氢钠的重吸收 Na+-Cl-协转运抑制剂 远曲小管前段和髓袢升支粗段皮质部 抑制Na+-Cl-协转运，使原尿Cl-、Na+重吸收减少 Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂 髓袢升支粗段 抑制Na+-K+-2Cl-协转运 阻断肾小管上皮Na+通道药物 远曲小管和集合管 阻断Na+的重吸收和K+的排出 盐皮质激素受体阻断剂 远曲小管和集合管 竞争性抑制醛固酮和盐皮质激素的结合 * * 利尿药根据作用机制分类 盐皮质激素受体阻断剂 阻断肾小管上皮Na+通道药物 Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂 Na+-Cl-协转运抑制剂 碳酸酐酶抑制剂 * * 一、碳酸酐酶抑制剂（carbonic anhydrase inhibitors） 碳酸酐酶（carbonic anhydrase，CA）能催化体内二氧化碳和水合成碳酸。碳酸可离解为氢离子和碳酸氢根离子，而氢离子分泌到肾小管腔与钠离子交换以促进钠离子的重吸收。 * * * * 当碳酸酐酶作用被抑制时，可使碳酸的形成减少，使得肾小管内能与钠离子交换的氢离子减少，钠离子、碳酸氢根重吸收减少，结果增加了钠离子的排出量，从而呈现利尿作用。 化学名:N-[5-（氨磺酰基）-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺 （N-[5-（aminosulfonyl）-1，3，4- thiadiazol-2-yl] acet