注射用比阿培南健康人体连续给药药动学研究.docVIP

注射用比阿培南健康人体连续给药药动学研究 【摘要】目的：研究注射用比阿培南在健康人体中连续给药的药代动力学，为制定临床给药方案提供参考。方法：选取28名健康受试者，在接受试验的一周内连续为受试者静脉注射比阿培南，每12h注射一次，每次300mg，不同时间内检测受试者血药浓度，并用DAS药动学软件计算药代动力学参数。结果：在连续注射一周中血药峰浓度为Cmax为15.39±1.31mg/L；消除半衰期（t1/2 ）为0.99±0.31h；曲线下面积（AUC0- ）为27.14±1.42mg/L h；连续注射7天与第一次给药后各参数相似，无明显的差异。结论：健康人体连续注射比阿培南后，受试者的药代动力学参数与单次药代动力学研究结果相似，受试者体内无药物蓄积，耐受性较好。 【关键词】比阿培南；健康人体；连续给药；药代动力学 注射用比阿培南是一种新型的1 甲基碳青霉烯类抗生素，其具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点，是目前临床上使用较为广泛的碳青霉烯类抗生素[1]。大量的医学研究表明，比阿培南能够有效的抵抗需氧性革兰氏阳性菌、阴性菌、厌氧菌，与上市的其他碳青霉烯类药物相比抗菌效果显著，且无毒性，不会对中枢神经系统造成伤害，临床上也可用于细菌性脑膜炎的治疗[2~3]。为了进一步研究注射用比阿培南在健康人体连续给药的药代动力学，本文选取28名健康受试者作为研究对象，分析连续给药的药代动力学，现将结果报告如下。 1 材料和方法 1.1 药品与试剂 本次研究选择的注射用比阿培南由石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司生产，300mg每支，生产批号为：060701；比阿培南标准品，纯度为99.04%，由浙江海正药业股份有限公司生产，生产批号为：S0701；亚胺培南标准品则选择由美国默沙东制药有限公司生产的纯度为49.0%的亚胺培南标准品，生产批号为：T4806。 1.2 研究对象 在研究开始前一周对受试者进行病史询问，并进行心电、肝、肾等试验相关指标的检查，最终确定28名受试者入选，其中男性14名，女性14名，年龄在21~30岁之间，平均年龄（25.57±3.69）岁，所有受试者均不吸烟、不喝酒[4]。在研究前向受试者说明研究目的，所有受试者自愿接受并签署知情同意书。 1.3 给药方法 对自愿参加实验的28名受试者连续7天进行静脉注射比阿培南，每次将300mg比阿培南与250ml浓度为0.9%的生理盐水相混合后注入受试者体内，每隔12h注射1次，滴注时间控制在1小时左右。分别在每次注射前15min、给药后30min、6h、12h抽取4ml上肢肘窝静脉血测定血药浓度。 1.4 血药浓度测定 1.4.1 色谱条件 分析柱：Hypersil ODS（4.6 mm×150 mm，5 μm，美瑞泰克有限公司）；保护柱：C18（3.0 mm×4 mm，5 μm，Phenomenex，Torrance，CA 公司，USA）；流动相：乙腈-0.1 mol·L-1乙酸钠缓冲液（pH 4.6，2∶98）；流速：1 mL·min-1；紫外检测波长：300 nm；柱温：40 ℃。 1.4.2 血浆样品处理 取 400μL 血浆（已与 1 mol/L MOPS 等体积混合），加到超滤离心管中，11 000 r·min-1离心10 min后，取20 μL上清液进样分析。 1.5 数据处理 将受试者的经时血药浓度分别录入 DAS（ver 2.0.1）程序，选择最佳权重与房室模型，比阿培南的体内药动学过程呈二房室模型，将受试者的数据按剂量组进行成批数据分析。 2 结果 2.1 血药浓度测定结果 根据本次研究的目的，以小时为单位对患者的血药浓度进行测定，其测定结果如表1所示。 表1 每日血药浓度测定结果 时间（h） 血药浓度（mg/ml） Mean SD 1 2 3 4 5 6 7 8~168 15.41 7.14 3.25 1.78 0.91 0.58 0.26 LOQ 1.93 1.22 0.64 0.43 0.38 0.27 0.14 LOQ 2.2 药代动力学参数 在对28名受试者药代动力学参数分析后可知，在连续注射一周中血药峰浓度为Cmax为15.39±1.31mg/L；消除半衰期（t1/2 ）为0.99±0.31h；曲线下面积（AUC0- ）为27.14±1.42mg/L h；连续注射7天与第一次给药后各参数相似，无明显的差异。如表2所示。 表2 连续注射比阿培南的药代动力学参数 参数 单位 Mean±SD P value 注射第1天 注射第7天 t1/2 V1 CL CLr AUC0-1 AUC0- Cmax h L L/h L/h mg/L h mg /L h mg/L 1.04±0.17 7.