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外周神经胶质细胞缝隙连接的表达与功能调控 　　摘要：缝隙连接是胞间通道的集合体，是相邻细胞间的跨膜通道。连接蛋白Cx29、Cx32和Cx46在施万细胞中表达，Cx43在施万细胞和卫星胶质细胞中均有表达，并形成功能性的缝隙连接通道或半通道。缝隙连接蛋白直接或间接参与细胞信号整合，借助连接蛋白磷酸化及定向突变研究，其分子调控机制逐步清晰施万细胞和卫星胶质细胞中连接蛋白及其磷酸化的阐明，有助于解释其在外周神经胶质中的表达与功能调控。 　　关键词：缝隙连接；施万细胞；卫星胶质细胞；连接蛋白；磷酸化 　　中图分类号：Q257 　　文献标识码：A 　　文章编号：1007-7847（2014）04-0353-05 　　缝隙连接（gap junction，GJ）是胞间通道的集合体，相邻细胞间的跨膜通道，对胞间小于lkD小分子物质转换起门控作用，例如离子、第二信使（Ca2+、1P3、cAMP和ATP）、营养盐和代谢物。脊椎动物中，缝隙连接是由头对头锚定在一起的半通道（也称连接子）构成，每一半通道由6个连接蛋白（connexin，Cx）构成聚合体。每一Cx包含4个跨膜区（Ml-M4）、两个胞外环和3个胞质区（分别是C-端、胞质环、N-端）。截止目前，已报道小鼠基因组中有20个连接蛋白基因家族成员（命名为Cja/Cjb/Gje），人类基因组中有21个（命名为GJA /GJB/CJE），其中小鼠连接蛋白基因中有19个与人类的存在直系同源，且高度保守，因此，其表达产物均常以Connexin表示。缝隙连接参与机体功能平衡、调节、再生和发展，如在增殖细胞、心脏细胞、肝细胞、视网膜细胞、晶状体细胞等生理功能中均扮演重要角色，在外周神经胶质中更是承担着核心调节功能。 　　外周神经胶质细胞主要包括施万细胞（Schwann cells，SCs）和卫星胶质细胞（satellite gliacells，SGCs）。SCs包裹在轴突外层，SGCs分布在神经元周围。SCs和SGCs在外周神经系统中，通过缝隙连接维持神经细胞稳态、促进突触形成以及神经信号调制。例如，损伤介导的Cx43可塑性是调停神经敏化和放大疼痛反映的重要因素之一，Cx43抑制剂是神经损伤的镇痛剂。我们新近研究亦显示，鞘内注射缝隙连接阻断剂显著抑制蝎毒诱致的大鼠持续性自发痛、同侧械痛敏等痛相关行为，以及DRG中Cx43、Cx36和Cx32mRNA的行为学相关时程表达。据此推测，缝隙连接参与疼痛且在痛发生发展机制中起重要作用：然而，目前有关外周神经胶质中缝隙连接，参与功能调控等方面的系统阐述尚少。因此，本文对缝隙连接蛋白在外周神经胶质中的表达、磷酸化以及其参与的功能调控进行综述，为今后进一步研究缝隙连接及其潜在功能提供基础理论依据。 　　1缝隙连接蛋白在外周神经胶质细胞中的表达 　　1.1缝隙连接蛋白在施万细胞中的表达 　　Jessen等报道，成熟的SCs起源于多能神经嵴细胞（neural crest cells，NCC），其成熟需经历两个短暂阶段：施万细胞前体（Schwann cell precur-sors， SCPs）和未成熟施万细胞（immature Schwanncells， ISCs）。目前发现Cx29、Cx32、Cx43和Cx46在SCs细胞中均有表达，其中Cx29和Cx32分布在SCs旁节（Paranodes）和施一兰氏切迹（Schmidt-Lanterman incisures），但Cx29主要分布在邻近轴突的SCs膜，特别是靠近旁节区。Cx32在旁节和施一兰氏切迹形成缝隙连接，使得相邻轴突与神经元胞质相连，形成胞间通讯。Cx43在NCC、SCPs和ISCs中均有表达，但在NCC中表达丰度较高，并在NCCs间形成缝隙连接通讯。同时，Cx43在SCPs胞质中也大量存在，且贯穿整个SCs发育过程。神经损伤后SCs中Cx46表达量上升，并且SCs的耦合、增殖与Cx46 mRNA和蛋白的表达水平密切相关，表明SCs间缝隙连接有助于细胞损伤应答。 　　1.2缝隙连接蛋白在卫星胶质细胞中的表达 　　卫星胶质细胞（SGCs）是脊髓背根神经节（dor-sal root ganglia， DRG）和三叉神经节（trigeminalganglia，TG）中最重要的胶质细胞类型。感觉神经元是神经信息处理位点之一，SGCs是感觉神经元周围的胶质细胞，紧紧包裹在神经元周围允许小分子物质透过。SGC与SGC间，SGC与神经元胞体间，神经元与神经元间均有缝隙连接偶联，但神经元与神经元间的偶联程度远低于前两种细胞间偶联方式。Cx43在卫星胶质细胞中大量表达，Cx43组成的GJ是相邻SGC及与其神经元偶联的主要方式。 　　2缝隙连接在外周神经胶质细胞中的作用 　　2.1缝隙连接在施万细胞中