影响片剂湿法制粒工艺稳定性的常见因素及控制措施.docVIP

影响片剂湿法制粒工艺稳定性的常见因素及控制措施 　　摘要：随着2010版GMP的实施，国家食品药品监督管理局对制药行业的监管力度逐渐加大，对制药企业药品的制造过程的监管越来越严格。文章根据笔者实际生产中的切身体会，从制备湿颗粒、选用筛网、干燥物料等常见控制因素进行了探讨，分析了压片生产过程中可能发生问题的常见影响因素，并提出了相关控制措施，以保证药品生产的质量。 　　关键词：片剂；湿法制粒工艺；影响因素；控制措施；药品质量 文献标识码：A 　　中图分类号：TQ460 文章编号：1009-2374（2015）24-0063-03 DOI：10.13535/j.cnki.11-4406/n.2015.24.031 　　片剂是目前品种最多、产量最大、使用最广泛的剂型之一，片剂的制备分为直接压片法和制粒压片法，后者根据生产工艺又分为湿法制粒工艺和干法制粒工艺，而传统的湿法制粒工艺仍然是药品生产中的主流工艺。湿法制粒工艺是在将原辅料加工成药物粉末，再加入黏合剂，靠黏合剂的桥架或黏结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法，具有生产工艺成熟，颗粒质量好，生产效率高、压缩成型性好等优点，在医药工业中应用最为广泛。片剂的制造过程一般可分为原辅料处理，称量，制粒，干燥，混合，压片，包衣等过程，行业流传着这样一句话：制粒是龙头，压片是核心，包装是凤尾，可见其中制粒过程在整个片剂生产中起到举足轻重的作用，但如何做好软材，获得颗粒，至今教科书上只有一段含义极深的“握之成团、触之即散”，未曾详述。针对压片时易出现的诸如裂片、粘冲、重量差异大、溶出度不合格等情况，如果在制粒过程中控制好原辅料粉碎、湿颗粒制备、筛网的目数、干燥水分，获得更适宜的颗粒，可能对压片有一定的帮助，减少或避免压片出现上述问题。 　　1 原辅料的预处理 　　原辅料在湿法混合制粒生产前，一般均需经过粉碎过筛处理。压片过程中常出现的一些不合格现象，如混合不均匀、裂片、粘冲或溶出度不合格等情况，都与原辅料在预处理时的粉碎细度不够密切相关。若原辅料为鳞片状或针状结晶，出现上述偏差的可能性会更为明显。传统工艺预处理粉碎过筛时的筛网一般选用80目或100目的筛网，但随着设备及原料工艺的进步，传统工艺上选择粉碎过80目筛网的原料现在大部分都能过100目筛网，而粉碎过100目筛网后的细粉出现上述现象几率大为减少，因此原辅料的细度通过100目筛正逐步取代采用80目过筛的工艺。 　　2 称量 　　因为每料重量增加或减少都会造成后续其他工艺条件的改变，从而造成颗粒质量的不稳定，可能造成药片裂片、脆碎度超标，崩解迟缓或溶出度降低等一系列问题，所以每次投料量不能够随意调整，若遇特殊情况下因根据工艺验证来确认称量重量。 　　3 制备颗粒 　　现在高速湿法混合制粒机是制粒生产中大多采用的设备，这种制粒机相对于传统意义上混合机加整粒机，但实际上很多厂家因为品种处方问题或对于高质量的追求，并未因此而淘汰整粒机，而高速湿法混合制粒机只被当作传统的混合机在使用，而后通过整粒获得更加均匀的颗粒。影响湿颗粒质量的工艺条件主要有黏合剂的温度、用量、加入方法、制粒机的搅拌切碎转速、搅拌切碎时间等众多因素。 　　3.1 黏合剂的温度 　　黏合剂的温度是放大生产中最难以控制的指标参数，想要精确掌握每一次加入黏合剂前都控制温度的一致性几乎不可能。因此大部分品种不会将温度作为控制指标，但在实际生产中发现，淀粉浆温度对某些特殊品种确有较大影响，对这些品种而言，温度就需要明确要求，正常情况下温度越低黏合性越大，药片的脆碎度越低；淀粉浆温度越高黏合性越小，药片的溶出度越高。因此，在某些使用淀粉浆做黏合剂的工艺中，应对黏合剂的温度有一定的控制。 　　3.2 黏合剂的用量 　　黏合剂的用量对湿颗粒的影响是最明显的，因此其用量也作为重要的控制参数，一般黏合剂用量越大，颗粒密度和硬度越高，但是黏合剂用量往往随着原辅料批次之间的差异也会有轻微的变化，这需要根据不同品种在长期的生产过程中不断积累。对于调整软材松紧度，在合理的范围内，通过增加黏合剂用量的方法优于增加搅拌时间的方法。 　　3.3 黏合剂的浓度 　　一般黏合剂浓度越大，黏性越大，与其用量关系密不可分，大部分厂家在通过验证后获得黏合剂浓度时不会选择调整浓度，而是通过调节黏合剂用量来控制软材，通常黏合剂浓度会作为固定值写入工艺规程中，不会用其来调整湿颗粒质量，在此不多加赘述。 　　3.4 黏合剂的加入方式 　　使用高速湿法混合制粒机制粒，黏合剂的加入方式一般有两种，一种是停机状态，打开制粒机机盖，将黏合剂直接倒入，这种方法黏合剂不易分散，制粒时易造成局部浓度偏高，颗粒松紧不均，产生的后果是压出的片子崩解或溶出差异较大；另一种是不停机状态，利用黏合剂加料斗，打