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肿瘤免疫逃逸 2015.8.26 医学部赵川 肿瘤免疫逃逸 肿瘤细胞通过自身或微环境改变来逃避机体的免疫识别和攻击 肿瘤免疫逃逸的机制 免疫逃逸机制 一、免疫抑制 二、免疫耐受 三、免疫衰老 免疫抑制 通过自分泌或旁分泌的形式分泌免疫抑制因子：TGF-β 、PGE2等 。 直接诱导机体产生免疫抑制性细胞：如：Th2 细胞、CD4+CD25+Treg 细胞等。 MDSCs在外周进一步活化，抑制免疫效应细胞。 肿瘤细胞通过Fas-FasL、PD-1/PD-2-配体等途径介导免疫效应细胞凋亡。 免疫效应细胞活化信号受抑制，免疫抑制活化信号被激活 肿瘤微环境代谢 糖代谢改变 乳酸是肿瘤细胞酵解最终产物，可作为肿瘤转移和总生存期的标志。 细胞外乳酸的效应： ①阻碍单核细胞向DC转化； 肿瘤细胞释放乳酸 ②抑制DC和CTL释放细胞因子； ③抑制单核细胞迁移； ④降低CTL的功能。 Tre不受影响 肿瘤微环境代谢 氨基酸代谢 精氨酸含量下降抑制T细胞功能，尤其是CD8+T细胞 NO抑制MHC-Ⅱ分 子，从而抑制T细胞 增殖。 色氨酸代谢 为T细胞增殖所必需 其缺乏会导致活化T 细胞停滞于S期。 IDO（吲哚胺双加氧酶）为色氨酸分解酶 肿瘤细胞、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、Tre均可分泌IDO 肿瘤微环境代谢 脂类代谢 肿瘤患者DC吞噬脂类并积聚于细胞内，从而影响DC成熟，导致不能有效激活Th1细胞和CTL。 对抗肿瘤免疫起负调控作用 肿瘤细胞在免疫抑制中的作用 免疫耐受 肿瘤抗原：不表达、免疫原性弱、被封闭。 肿瘤细胞MHC表达异常MHC-I类分子表达降低或缺 失。 肿瘤细胞黏附分子、共刺激分子表达下降或缺失。 封闭因子 封闭肿瘤细胞表面的抗原表位或效应细胞的抗原识别受体 ①封闭抗体：与肿瘤细胞膜抗原结合并封闭之。 ②可溶性肿瘤抗原：可溶性Fas（sFas），阻止FasL与Fas的正常结合，抑制其介导的凋亡。 ③抗原抗体复合物：抗体与肿瘤抗原结合，抗原封闭淋巴细胞表面识别受体。 活化诱导自身反应性淋巴细胞死亡(activation induced cell death, AICD) 可溶性肿瘤抗原 免疫衰老 随着年龄的增长，机体免疫系统抗肿瘤免疫应答能力逐渐下降。 主要机制：免疫效应细胞的减少及免疫耐受信号通路的活化。 增龄导致的胸腺萎缩，机体免疫功能降低。 衰老相关T细胞分化变化 衰老导致T细胞信号转导改变 TCR CK APC Naive T 记忆T细胞 IL-2 MAPK ZAP-70 NF-AT 总结 肿瘤微环境特点 免疫逃逸的肿瘤治疗应用方向 T细胞活化能量（糖酵解） 免疫细胞分泌乳酸受抑制 免疫细胞死亡 PH 降低 CTL低 DC TH1和CTL不能激活 诱导Th0分化为Tre 吞噬脂类 血管内皮生长因子（VEGF） 促进肿瘤心血管形成，抑制DC发育 IL-10 双向调节作用，拮抗IL-2、IFN-γ等，促进Th1/Th2平衡向Th2漂移 TGF-β 降低肿瘤表面MHC-Ⅱ类分子表达，从而抑制CTL增殖分化，抑制DC成熟和分化。 PGE2 抑制DC表达共刺激分子CD80/CD86，抑制DC的抗原呈递 趋化因子 CCL2/MCP-1、CCL5/RANTES等趋化并聚集DC，使T细胞活化受阻。 NO 抑制淋巴细胞的功能 调节性T细胞的作用 外周自身反应性T，B细胞的活化受调节性T细胞的抑制，维持自身耐受。 Tre主要表现 在免疫无能 性和免疫抑 性制两方面 高浓度IL-2、 CD3单抗等 抑制T增殖 调节性T细胞的抑制作用 肿瘤免疫逃逸机制 与肿瘤细胞有关的因素 与宿主免疫系统有关的因素 ①肿瘤细胞抗原的缺失和抗原调变 ①宿主抗原递呈功能缺陷 ②肿瘤细胞的“漏逸” ②宿主免疫耐受状态 ③肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下 ③宿主体内的免疫促进因素：封闭因子 ④肿瘤细胞导致的免疫抑制：TGF-β、VEGF、PGE2等 ④宿主的免疫抑制状态或免疫缺陷：放化疗、免疫抑制剂的应用等。 ⑤肿瘤细胞缺乏共刺激信号 ⑥肿瘤细胞表达FasL，抗凋亡。