新药的研发讲解.pptVIP

新药的研发 新药来源 天然药物 植物提取 动物提取 化学合成 老药新用 生物制品 制剂改造 研发过程 1.寻找或确定化学体（专利） 2.药学研究 3.临床前药理研究 药效、药动、毒理 4.临床研究（新药临床试验与生物等效性研究） 新药临床试验Ⅰ期（行政部门审批） 新药临床试验Ⅱ期 新药临床试验Ⅲ期 新药临床试验Ⅳ期 （行政部门审批） 5.上市后监测 药品注册办法 中药天然药物 化学药物 生物制品 急性毒性实验 实验动物分级 1 普通级动物conventional (CV) animal 不携 带 所 规定的人兽共患病病原和动物烈性传染病的病原。 2 清洁动物clean (CL) animal 除 普 通 动物应排除的病原外，不携带对动物危害大和对科学研究干扰大的病原。 3 无特定病原体动物specific pathogen free (SPF) animal 除 清 洁 动物应排除的病原外，不携带主要潜在感染或条件致病和对科学实验干扰大的病原。 4 无菌动物germ free (GF) animal 无 可 检 出的一切生命体。 长期毒性实验 组成长期毒性实验的三个主要部分是实验动物、受试药物和观察指标。长期毒性试验赞时、费力，故必须根据新药类别、受试物性质和用途、疗程长短、急性毒性试验和长期毒性预试验结果等周密考虑，精心设计，以避免难以弥补的缺失。长期毒性试验设计一般需要重点考虑以下几个方面。 (2)符合上述条件，用药1星期以上者及需反复应用的药物，规定可只选用大鼠进行长期毒性实验。 (3)对一、二类新药以及含有毒药材、非法定标准药材，或有十八反、十九畏等配伍禁忌的三、四类中药新药，我国及各国药政部门普遍规定，长期毒性实验应用啮齿类和非啮齿类二种动物进行。啮齿类中，大鼠公认为首选动物，其次是小鼠、地鼠或豚鼠等；非啮齿类中，常用的是犬，也可根据需要选用猴、猫、兔或小型猪等。 试验周期3个月之内的，啮齿类宜用6—8周龄的大鼠，每组数量不少于20只；非啮齿类可用6—10月龄的犬，每组数量6只；试验周期3个月以上的，啮齿类宜用5、6周龄的大鼠，每组数量应增至30-40只。非啮齿类可用4-6月龄的犬，每组数量6只。确定每组动物数的原则，主要考虑药物毒性致实验动物死亡数，实验中处死动物的批次和实验结束时及停药后观察恢复状况所需能用于统计分析的动物数。 (3)环境清洁：微生物或寄生虫感染等，均叫能影响毒性试验的结果。有条件者应尽可能选用清洁级、SPF级试验设施。 (4)温、湿度适中且稳定：常温动物在15—33C下，体温波动在1. 5C以内。湿度是种潜热，宜控制在30％—70％。温度、湿度的突然变化，体温虽然变化不大，但并不意味着动物的生理状况未受影响，同样可以导致动物对外环境变化的抵抗力降低，影响毒性实验结果。 (5)室内噪声最好在50dB以下：雌雄分养，不宜拥挤，必要时(如掺饲给药或需精确测定饮食量时)单笼饲养，但要注意单养和群养的动物刘药物的反应是有差异的。各剂量组和对照组的饲养条件应等同。室内饲养另种动物，或其他饲养条件的突然改变，均可引起实验动物应激反应，从而影响毒性实验结果。 (6)食物应清洁，无霉变：食物中的脂肪、蛋白质、碳水化合物等营养成分要符合各种动物的生理需求目恒定，因有时营养成分对药物的毒性也有很大的影响。饮水要洁净，防止病源微生物、重金属或其他有毒物质的污染。 灌胃容积，大鼠一般每100g体重1—2ml，小鼠为0．1-0. 3ml／l0g(体重)。犬等大动物常采用口服或掺饲给药。从营养考虑掺饲药量不宜超过摄食量的5％。掺饲给药(掺入饲料或饮水中给药)应有保证摄入规定药量的措施，还应有均匀混合、稳定性及质量检杳等措施。对中药复方制剂很难做到这点，必须掺饲，给药时，采用现喂现掺的方法较好。 长期毒性实验的给药量应根据动物体重的变化不断调整，一般每期称量体重并调整药量1次。各剂量组应采用等容量不同浓度给药。 (3)摄食量的测定应与体重变化同时测定。摄食量(g)／体重增加(g)是说明体重变化原因的重要指标。 (4)摄水量的测定有时是必要的。对可能影响饮水量、尿量的受试药物，或掺入饮水绐药时，应测定摄水量。 (5)死亡，是中毒最明显的表现，但须注意与自然死亡或意外死亡的区别．应及时进行剖检和记录。对濒死动物应立即处死，剖检和进行血液学、血液生化及病理组织学检查。 3 血液生化 血液生化检测反应动物体内各系统、各组织器官的功能状态或受损情况。若能预测毒性作用的靶器官，可以有目的地选择指标，否则原则上应尽可能多地进行检测。啮齿类受到血液量的限制，非呐齿类虽不受采血量限制，但实际上不可能无限制地选择检