遗传代谢病的诊治进展-中国实用-广州资料.pptVIP

遗传代谢病的诊治进展 华中科技大学同济医学院 附属同济医院儿科学系 罗小平 Number of Entries in Mendelian Inheritance in Man 遗传性代谢病Inborn Errors of Metabolism, IEMInherited Metabolic Disease, IMD 1908年 Garrod – IEM 概念 单基因缺陷所致代谢通路阻断 目前已发现500余种疾病 80%属常染色体隐性遗传 单病发生率低，群体患病率高 基因突变与临床表型复杂多样 表现非特异性，有赖遗传学或生化方法确诊 及时诊断处理，挽救生命，减少伤残 系谱分析，遗传咨询，优生优育 IEM之主要类型 终末产物缺乏 过氧化酶体病、溶酶体病 中间和 或 旁路产物蓄积 苯丙酮尿症、甲基丙二酸尿症、同型胱氨酸尿症、 枫糖尿症、半乳糖血症 组织能量供应不足 糖代谢障碍、先天性高乳酸血症、脂肪酸氧化缺陷、 线粒体呼吸链功能障碍 IEM之主要类型 氨基酸病，如苯丙酮尿症 有机酸血（尿）症，如异戊酸血症 脂肪酸氧化缺陷，如中链酰基辅酶A缺乏症 过氧化酶体病，如Zellweger综合征 糖代谢病，如半乳糖血症 核酸代谢异常症，如腺嘌呤脱氨酶缺乏症 溶酶体病，如粘多糖病 金属代谢障碍，如Wilson病 新生儿筛查历史回顾 1902年英国Garrod研究尿黑酸尿症 1934年挪威F?lling称之为“苯丙酮尿性智力发育不全” 1937年Penrose和Quastel将该病命名“苯丙酮尿症” 1953年德国Bickel等用低苯丙氨酸奶方治疗PKU获成功 1961年美国Guthrie test 细菌生长抑制试验 1970年开始先天性甲状腺功能减低症筛查 1990年美国Millington将串联质谱技术应用于新生儿筛查 苯丙酮尿症 PKU 先天性甲状腺功能减低症 CH 葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症 G-6PD 先天性肾上腺皮质增生症 CAH 半乳糖血症 GAL 中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 MCAD 生物素酶缺乏症 枫糖尿症 MSUD 镰状细胞病 SC …… 新生儿听力筛查、宫内感染… 中国新生儿筛查现状 1980’s 开始筛查PKU和CH 1995年母婴保健法 30个省市133个筛查实验室 大城市新生儿筛查覆盖率达98% 全国筛查率约20% 1%~99% PKU和CH发病率分别为1:11105 和 1:2178 部分地区筛查G-6PD、CAH 遗传性代谢病 间歇发作的疾病急剧恶化… 类似急性中毒而无毒物暴露或接触史… 严重感染表现而各种培养阴性… 对所疑获得性疾病治疗无反应… 同胞或近亲曾出现相似状况… 遗传性代谢病 新生儿病情急剧变化无法解释… 任何类型尤反复发作性急性脑病… 精神运动发育倒退… 低酮性低血糖… 反复发作的Reye综合征… 各种“累积病”… 提示IEM的家族史 父母近亲婚配 同胞不明原因病史（“脑病”、“败血症”、SIDS） 家族性疾病（进行性神经病变、营养障碍） 母亲多次自然流产史 IEM的新生儿期症状 神经系统症状--新生儿期最先出现的常见症状 吸吮和喂养困难，呼吸异常、昏迷、肌张力改变、惊厥等 消化系统症状 拒食、吐泻；黄疸伴生长迟缓；肝大伴低血糖和惊厥；肝功衰竭 心功能衰竭 心脏病变和心律异常 代谢紊乱 低血糖、高氨血症、代谢性酸中毒等 出生时表现 多于生后数小时发病 早发抽搐、严重肌张力低下、腹水、 胎儿水肿、胎儿畸形 “围生期窒息” 先天性乳酸酸中毒 VitB6依赖性惊厥 猝死 生后2-3天发生 常见于脂肪酸氧化障碍尤长链脂肪酸 表现呼吸停止、心脏传导阻滞、心律失常 尸检：可见肝脏和心脏脂肪滴 血酰基辅酶A、皮肤成纤维细胞培养、DNA分析 无症状期后的恶化 胎儿代谢产物可以经胎盘通过母体清除 多数在生后早期正常，但可在喂饲前发病 常见初始症状似败血症，渐发展为代谢性脑病 鉴别诊断： 神经血管异常 内分泌疾病（如肾上腺功能不全） 动脉导管未闭 滥用药物停药反应 新生儿代谢病常见表现类型 急性肝实质性病变 黄疸、肝 脾 大、凝血异常，常伴肾小管病变 常见病：半乳糖血症、a1-抗胰蛋白酶缺乏症 酪氨酸血症I型、Niemann-Pick病C型 遗传性果糖不耐受：给予果糖时 过氧化物酶体病：同时伴有畸形和神经异常 Crigler-Najjar 综合征：高间接胆红素血症 酸碱平衡紊乱 重症患儿中常见，多为混合型酸中毒 持续性代谢性酸中毒，组织灌注正常 有机酸血症 先天性乳酸酸中毒 轻度呼吸性碱中毒 未用辅助通气 ： 高氨血症 心脏病变 新生儿心肌病、心律失常 长链脂肪酸氧化障碍、呼吸链缺陷 Senger/Barth 心