药物基因组学在肿瘤靶向治疗中的应用资料.ppt

FDA已修改部分抗肿瘤药物的说明书，并对基因变异对药物的影响给出警告提示。主要包括靶向药物、5-Fu、伊立替康、他莫昔芬、铂类、蒽环类等化疗药物。 遗传变异还决定了药物代谢酶、转运体在不同个体中含量和活性的差异，从而导致不同个体对药物反应的不同。 与传统千篇一律的经验用药相比。根据患者个体的遗传结构差异，实现量“体裁衣式”的个体化用药方式，将成为未来理想的治病模式。 展望-未来就医模式 药物基因组学的研究与发展使患者的遗传药理学信息将以基因芯片形式储存和调用，使得根据每个患者特定的遗传背景来选择药物成为可能。 即患者就医时随身携带一张储存与药物代谢及药物疗效相关的各种基因型资料。医生可根据患者的基因多态性来提供量体裁衣的治疗方案。 从根本上预防药物不良反应的发生，最大限度地减轻患者的痛苦和经济负担。 尽早对腺癌患者进行EGFR突变检测 中国治疗指南和NCCN、ASCO指南推荐对所有新诊断的局部晚期或转移的非小细胞肺癌进行EGFR基因检测。 20 Cetuxamab(西妥昔单抗) 2004年获得FDA审批资格治疗结直肠癌 Panitumumab（帕尼单抗） 2005年7月获得FDA快速通道审批资格治疗结直肠癌 结肠癌与Kras、B-raf 基因 21 结直肠癌与Kras基因 K-ras蛋白是EGFR信号传导中关键下游调节因子。 K-ras基因属Ras基因家族，正常时能调控细胞生长路径；发生异常时，导致细胞持续生长并阻止细胞凋亡。在结直肠癌中突变频率为20~50%。 研究发现， K-ras基因突变使结直肠癌患者对西妥昔单抗的治疗产生耐药性。 K-ras 信号通路 22 结直肠癌K-ras突变 K-ras常发生密码子12、13、61的突变，其中以12号密码子GGT→GTT最常见。 NCCN 2010年临床指南中推荐：在接受西妥昔单抗治疗前， 进行KRAS基因突变检测，可确定患者是否适合接受靶向治疗。 检测靶标 检测结果 临床意义 K-ras （第12、13、61位突变） 未突变 K-ras基因正常，药物疗效较好 突变 K-ras基因突变，产生原发性耐药，药物疗效差 23 结直肠癌与B-raf基因 B-raf基因为EGFR信号通路中位于K-ras下游的一个基因，编码MAPK通路中丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，该酶将信号从RAS传导至MEK，从而参与调控细胞内多项反应。 检测靶标 检测结果 临床意义 B-raf （V600E） 未突变 B-raf基因正常，未引起原发性耐药，药物疗效较好 突变 B-raf基因突变，引起原发性耐药，降低药物疗效 研究表明：B-raf基因在恶性黑色素瘤、甲状腺癌、结直肠癌、肺癌等均存在不同比例的突变，在结直肠中的突变频率约为15%左右，主要发生在外显子15上的激活区，该突变可导致患者对抗体类药物如西妥昔单抗产生耐药性。 24 结肠癌与K-ras、B-raf 基因 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 靶向治疗： 帕尼单抗、 西妥昔单抗 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 其它治疗方式 K-ras或B-raf基因突变 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? K-ras和B-raf基因 均未突变 K-ras突变可能导致30%~40%的转移性大肠癌抗EGFR治疗无效，而B-raf突变则可能造成另外10%~15%治疗无效。在启动EGFR抗体靶向治疗前，需同时检测K-ras和B-raf突变。 25 乳腺癌与Her2 表皮生长因子受体家族最重要的成员之一 调控肿瘤细胞的增殖、存活、迁移及分化 在20~30%的早期乳腺癌患者中高表达 26 Her2与曲妥珠单抗（赫赛汀） 以Her2为靶点的单克隆抗体——首个用于乳腺癌临床治疗的分子靶向药物 多项研究表明，赫赛汀的疗效与Her2 mRNA表达水平有关 第44届ASCO会议数据显示：晚期乳腺癌的临床中，Her2 mRNA过表达的患者在接受赫赛汀治疗时有较长的无疾病进展生存期和总生存期。 ASCO：美国临床肿瘤学年会 也是胃癌预后的重要指标，约16%的胃癌患者为Her2阳性。NCCN指南推荐可用于Her2过表达的转移性胃癌一线治疗 27 渠道部第二季度经营分析 2011月年6 CONTENTS 肿瘤个体化医学进展 靶向治疗与药物基因组学 案例分析 总结与展望 28 我院个体化用药服务模式 临床诊断 基因检测 临床药学室给出基因检测报告和用药建议 临床医师根据基因检测报告优化治疗方案 给予患者进行个体化治疗 医师 药师 临床医师满意度高 患者满意度高 29 1例肺癌的个体化用药 患者，女，68岁，肺癌晚期，右侧胸腔积液，冠心病，心绞痛...... 吉非替尼 250mg 1次/天 31 吉非替尼显著的临床疗效 6 weeks 吉非替尼 32 患