药学进展讲座资料.ppt

调节内分泌激素水平对于治疗糖尿病十分重要。甾体激素受体PPARs是目前核受体家族中研究较深入的成员。其激动剂种类繁多，结构多样，对糖脂代谢方面的疾病的治疗有效。因此有希望从中找到一个疗效更好、毒副作用更小的抗糖尿病药物 。甾体结构或其结构改造物与特定的药效团缀合形成安全有效的药物已经有很多成功的经验。如罗库溴铵作为目前最佳的中效甾类非去极化型肌松药就是很好的说明。甾体属于内分泌激素，由血流进入细胞和细胞核，其亲脂性保证了其容易从血液进入细胞核。目前，有几十种疗效确实，副作用小，使用安全的甾体激素药物被收载各国药典，得到广泛应用，甾体激素正在向多方面用途发展 。 近年来，在细胞分子水平上进行药物作用靶点的研究发现了大量与糖尿病发病机制有关的新的受体和酶，这些靶点的发现为药物筛选和药物设计方法的建立提供了指导作用。在此前提下，高通量筛选(high throughout screening)作为一种药物筛选技术迅速发展起来。它以疾病相关的酶和受体为作用靶点对天然或合成化合物进行活性筛选。可先筛选发现PPARγ激动剂，再通过检测PPARα、PPARβ靶基因表达的方法来筛选PPAR α/β/γ三重激动剂，从而为糖尿病及其并发症的预防和治疗提供新药。目前，已建立了多种PPAR激动剂的筛选模型，便于快速经济地寻找具有PPAR激动活性的化合物。 ⑾烟酸也是糖脂代谢调节药物的基本结构之一，在设计甾体缀合的PPARα/β/γ三重激动剂时可以考虑在分子中堪入其基本结构。 烟酸与苯氧乙酸一样是糖脂代谢调节药物的基本结构之一。本研究从药物普筛仍然是行之有效的方法考虑，设计了含烟酸结构的PPARα/β/γ三重激动剂，并纳入筛选范围。 ⑿综合分析 与糖尿病发病机制有关的受体PPARα/β/γ的研究发现为设计治疗糖尿病新药并进行初步的安全有效性测试提供了快速、科学的方法和依据。尽管发生在PPARγ调控下的准确作用机制并不清楚，我们仍可以推理预测作为治疗糖尿病的PPARα/β/γ的三重激动剂的结构应当具有下列特点： ①.其结构中应当含有苯氧乙酸结构、烟酸结构、苯乙酸结构、苄基乙氧基乙酸结构等带有羧基的基本结构或药效团或是这些药效团的适当的组合体。 ②.其结构中应当含有一个疏水系数大、亲脂性强的多环烃或芳烃结构，甾体结构符合这一条件。 ③.其分子量可以大到1000甚至更高，所以PPARα/β/γ三重激动剂可以是大分子化合物。 威胁人类的三大疾病是什么！ 糖尿病药的使用研究开发现状是怎样的？ 应当怎样发现、发明安全有效的糖尿病药？ 基于已知PPARα/β/γ三重激动剂结构模板的新甾体PPARα/β/γ三重激动剂的设计、合成及初步安全有效性研究 Design, synthesis and evaluation of novel steroidal PPARα/β/γ triple activators using a known PPARα/β/γ triple activator as structural template 糖尿病已成为严重危害人类健康的第三大疾病，现有糖尿病药副作用大、临床疗效不理想，需研发新的糖尿病药物。分子药理学研究及安全有效性评价的结果表明PPARα/β/γ三重激动剂是理想的2型糖尿病治疗药。目前，糖尿病药物研究新热点之一是对PPARα/β/γ三重激动剂的研究。 本研究以已知的PPARα/β/γ三重激动剂分子为模版，综合常规药物合理设计原理设计了四大类共718个结构新颖甾体缀合的PPARα/β/γ三重激动剂。期望通过对其中的102个有代表性的化合物的合成和细胞分子水平上的安全有效性的初步评价，总结构效关系、了解生命体系中与糖脂代谢有关的大分子之间的作用和信息传递，了解糖尿病发生的分子行为，找到疗效好而副作用小的具有PPARα/β/γ三重激动活性的先导化合物。 (一)立项依据与研究内容 1.项目的立项依据 说明：为了简便，本报告把甾体结构与苯氧乙酸基本结构、苯乙酸基本结构、苄基乙氧基乙酸基本结构、烟酸基本结构或其它PPARα/β/γ三重激动剂的药效团拼合起来并加以结构修饰而形成的PPARα/β/γ三重激动剂简称为甾体缀合的PPARα/β/γ三重激动剂或进一步简称为甾体PPARα/β/γ三重激动剂。 ⑴糖尿病已成为继心脑血管、癌症之后的严重危害人类健康的第三大疾病。现有糖尿病药疗效和安全性仍不理想，世界范围内糖尿病药的设计思维活跃，对PPARα/β/γ三重激动剂的研究意义重大。 用组合化学原理设计系列含分子结构多样性?“类天然产物”并合成之，然后在细胞水平上或分子水平上进行生物安全性和有效性初步测试，以了解生命体系中与糖脂代谢有关的大