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有机硅试剂在药物合成中的实践应用 　　【摘 要】有机硅是有机合成中重要的试剂，且随着有机硅化学技术的不断发展，有机硅试剂在药物合成中的应用也受到了人们的关注。文章主要介绍了有机硅对于药物中一些官能团的保护作用，并分析了其在合成中的应用。 　　【关键词】有机硅；药物合成；应用 　　有机硅是药物合成中非常有效的保护试剂，且其作为中间体合成试剂在药物合成中的应用也更加广泛，是有机合成中的重要的试剂。且有机硅化合物能够对化合物中的一些官能团进行保护，能够增强化学反应的选择性，并能通过有机硅化合物来合成药物中间体，对于药物的合成催化也起着重要的作用。 　　1 药物保护剂 　　有机硅作为保护剂在有机合成的应用也十分广泛。有机硅中常用的保护剂六甲基二硅氮烷、三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷等。其主要对药物结构中的羧基、氨基、羟基、不饱和键、羰基等官能团进行保护。 　　1.1 对化合物中的羧基进行保护 　　羧基的活泼性不如氨基、醛基等，但很多有合成价值的化合物中都有羧基，且这些化合物具有一定的生物活性。如青霉素、酯类抗菌素、氨基酸等。在进行药物合成时，在分子其他部分进行合成反应时，应对羧基采取酯化的方法，生成烷基酯来进行保护。也可通过形成酰肼或酰胺的方式。若该化学物的结构中的某些基团对水较为敏感，需通过将其酯化成硅烷基酯来进行保护。有机硅试剂和羧酸反应可以生成硅酯，硅酯可以在较温和的条件下水解成羧酸，且其稳定性较好，是很好的羧基的保护基。 　　1.2 对化合物中的不饱和键进行保护 　　在炔烃基上的氢原子的酸性较强，在进行有机金属的合成时需要保护末端炔烃基。因此需要通过有机硅试剂来保护末端炔烃。如在镁和对位溴代苯乙炔进行反应时，格氏试剂会发生自然重排，形成苯乙炔镁溴，其芳环对位的溴会消失，而炔的末端就会成为反应活性部位。而让苯乙炔镁溴和卤代三烷基硅烷进行偶合，可在形成格氏试剂时不影响到炔硅键。最后使用稀碱进行脱去处理。 　　1.3 对化合物中的羟基进行保护 　　羟基极易脱水、被氧化、酰化、烷基化，当含有羟基的化合物中的其他基团在进行脱水、氧化、酰化反应时，应通过将其转化成酯或制成酮缩醇、醚、醛缩醇来进行保护。对于传统的如烃基、酰基等保护基等在选择性及稳定性方面都无法满足一些特殊反应的需要，因此需要一些易于除去且稳定的有机硅试剂进行羟基的保护，其中通过硅基对羟基的保护最为稳定，而三甲基硅醚在羟基保护衍生物中最活泼。在很多抗癌药物的合成中，经常通过氯硅烷来有效保护化合物中的羟基。 　　1.4 对化合物中的氨基进行保护 　　在对于化合物中的氨基的保护，有机硅试剂具有对有机试剂稳定性较好，且生成及除去氨硅化物所需的条件温和。如在使用甘氨酸合成其他氨基酸过程中，通过有机硅试剂来保护化合物中的氨基，其反应的速率快且反应较为完全，转化率也很高。且将伯氨基通过有机硅试剂转化成环状二硅氨烷，稳定性更强。在进行β-内酰胺抗生素硫霉素的合成时，通过使用TBS基团来保护内酰胺基，使化合物在进行氯化、取代等反应时不会产生影响，有效保护手性碳原子的立体构型。 　　1.5 对化合物中的羰基进行保护 　　为有效防止羰基参与到有机药物的合成反应中，需要有机硅试剂来对羰基进行保护，从而对抗如氧化剂、酸性试剂、有机金属试剂、碱性试剂等试剂的影响。常用的羰基保护剂有非环状醛缩酮、环状醛缩醇、非环状醛缩醇等。且有机硅保护剂对于保护羰基的作用也越来越大。如在合成司他夫定时，在进行中间体5-甲基尿苷的合成时，使用HDMS来进行羰基的保护。在合成卡培他滨时，其不仅能保护羰基，还能保护化合物结构中的氨基。 　　1.6 对化合物中的其他官能团进行保护 　　有机硅试剂除了能对氨基、羟基、羧基、不饱和键、羰基等官能团进行保护外，还能保护硫、磷等杂原子。 　　2 有机硅试剂能够增加化学反应的选择性 　　很多有机硅试剂都具有较大的空间位阻，有机硅试剂能够显著影响其邻近基团的反应活性，且其对和其自身进反应的基团的立体环境很敏感，具有较强的立体位阻作用。如有机硅试剂在醇醛缩合中的应用，假愈创木烷有很高的药用价值，在进行其合成时，若使用一般的醇醛 缩合反应，其产物较为复杂，缺乏区域专一性，产物分离困难，因此药物的收率比较低。但若通过应用三甲基氯硅烷来和化合物中的羧基进行反应，使其具备区域专一性，形成烯醇硅 醚，能够有效形成环状化合物氢化奥产物。通过将羰基转化为烯醇硅醚，然后让其和醛进行反应，能够使反应的立体选择性增加，且也能扩大其区域专一性，且不影响分子内酮基、酯基、过氧化物等，在对硅醚进行除去时，需要的反应条件也比较温和，且反应的产率较高。对于甲烯霉素A这类化合物的制备，若通过一般方法其分子中的氨基、烯酮产物等敏感基团可能会受到破坏，且区域专一性不