无菌粉针模拟分装验证方案的设计.docVIP

无菌粉针模拟分装验证方案的设计 摘 要：自从世界上第一个药品生产质量管理规范（GMP）1962年在美国诞生以来，人们对药品生产及质量保证手段的认识逐步深化，GMP的内容不断更新。验证是制药企业定标及达标运行的基础，验证文件则是有效实施GMP的重要证据。验证方案是指一个阐述如何进行验证并确定验证合格标准的书面计划。本文对无菌粉针模拟分装验证方案的设计进行综述。 关键词：无菌；粉针；设计 自从世界上第一个药品生产质量管理规范（GMP）1962年在美国诞生以来，人们对药品生产及质量保证手段的认识逐步深化，GMP的内容不断更新[1-3]。企业常规的生产运行需要确立可靠的运行标准。验证是制药企业定标及达标运行的基础，验证文件则是有效实施GMP的重要证据。验证方案是指一个阐述如何进行验证并确定验证合格标准的书面计划。无菌粉针剂具有需要无菌分装的注射剂不能采用成品灭菌工艺的产品，为保护产品的无菌性质，需严格检测洁净室的空气洁净度，吸湿性强应特别注意菌室的相对湿度等特点。无菌制剂属于高风险生产的药品，无菌保证并非依赖于产品的最终检验，而是取决于全面质量保证体系。本文对无菌粉针模拟分装验证方案的设计进行综述。 1 验证目的 通过此次模拟分装实验来证明无菌分装系统的可靠性、稳定性及安全性并对无菌生产环境和过程控制条件下生产无菌产品的能力进行评估。 2 验证范围 适用于粉末无菌模拟分装验证。 3 验证人员及职责 4 验证前提 验证前需要确定HVAC系统验证、纯化水系统验证、注射用水系统验证、无菌压缩空气系统验证、纯蒸汽系统验证、B级洁净区更衣过程验证、灭菌器验证、消毒系统验证等验证已完成并达到要求。 5 工艺风险分析及最差条件 最差状况系指导致工艺及产品失败的概率高于正常运行工艺的条件或状态，它在正常运行时可能发生[4-5]。这些操作条件和环境条件与理想的操作条件比较将为工艺过程提供最大的难题或可能造成产品不合格。但是这些条件并非一定要造成工艺过程的失误或产品不合格。最差生产条件确认：无菌分装时间，模拟最大批量批量生产所需要最长生产时间；分装速度，降低分装速度，增加了药品在无菌区暴露的时间；A/B级区人员人数，模拟最大允许进入无菌区的人数，风险大于正常生产；分装过程，增加正常的日常干扰和非正常干扰。 6 验证步骤 6.1 培养基微生物性能和无菌性试验 取装有培养基的已灭菌的西林瓶，5支不接种作为空白对照、5支接种枯草芽孢杆菌（ 100cfu）、5支接种铜绿假单胞菌（ 100cfu）、5支接种生孢梭菌（ 100cfu）、5支接种金黄色葡萄球菌（ 100cfu）、5支接种白色念珠菌（ 100cfu），5支接种曲霉菌，前四种菌在30～35℃培养72h，后两种在23～28℃培养7天，空白试验分别在30～35℃ 72h和23～28℃培养7天，培养时间内观察并记录。取培养基5ml装于已灭菌密封的西林瓶中，9支为阴性实验，1支接种金黄色葡萄球菌（ 100cfu）做阳性对照，所有样品于23～28℃培养7天，再于30～35℃培养7天，每天观察，并做记录，测试记录。培养基微生物性能试验：阴性实验中应无菌生长，接种的阳性对照实验应有菌生产。培养基无菌性试验：阴性实验应无菌生长，阳性对照实验应有菌生长。 6.2 胰蛋白胨大豆肉汤（TSB）的处理 胰蛋白胨大豆肉汤（TSB）粉经过钴-60照射灭菌后，用无菌操作方法取样，并按照药典规定的无菌检验法检验其无菌性。 6.3 洁净区环境检查 对模拟分装过程涉及到洁净区的尘粒、沉降菌、浮游菌、温度、湿度、压差进行检查，保证洁净区的环境不会对模拟分装过程带来污染。 6.4 人员培训 对参加模拟分装的人员进行设备操作规程及清洗规程、无菌生产区操作准则、进出无菌生产区更衣技术、无菌分装生产过程质量控制规程、参加了成功的模拟分装过程等内容的培训，经考核合格后方可参加模拟分装实验。 6.5 模拟分装过程控制 尽量模拟正常生产的过程控制方法，采用确定的最差条件进行生产。可接受标准：培养基模拟分装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求：根据（药品生产质量管理规范）附录第四十七条的规定分装数量超过10000支时：有1支污染，需调查；有2支污染，需调查后，进行再验证。 7 偏差报告 将验证过程发现的所有偏差记录在偏差报告表中。 8 变更控制 验证方案在实施过程中，有时会出现需要进行补充和修改的情况，需补充时填写验证变更申请表。 9 再验证周期 每半年进行1次，每次至少1批；无菌区工作人员至少每年参与1次培养基模拟分装验证；空气净化系统、设备、生产工艺出现重大变更后，应当进行再验证；无菌实验失败，调查结论需要进行培养基灌装试验；当参与生产的主要操作人员出现变更后，应当进行再验证；环境监测结果明显异常，调查结论需要进行培养基灌装试验。 参考文献 [1]石景曼