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盐酸度洛西汀的合成工艺改进 【摘要】? 目的? 合成盐酸度洛西汀。? 以2-乙酰基噻吩、盐酸二甲胺和多聚甲醛为起始原料，经Mannich反应、硼氢化钠还原、手性拆分、成醚、单甲基化、成盐、两次重结晶等七步制得抗抑郁药盐酸度洛西汀，并对原工艺进行了改进。结果及结论? 目标化合物的总收率为：24.1%，结构经质谱、核磁共振氢谱及元素等确证，纯度可达99％，本路线反应条件温和，原料来源方便，成本低，并经中试验其收率仍在24％左右，说明可以进行化生产。 【关键词】? 药物化学；制备；化学合成； 度洛西汀 An improved synthesis method of? duloxetine? hydrochloride 【Abstract】? Objective? To synthesis duloxetine hydrochloride.Methods? synthesis started from commercially available of 2-acetylthiophene by a sequence of reactions including Mannich reaction, reduction by sodium borohydride, resolution with L- + -mandelic acid, etherification with 1-fluoronaphthalene,methylation , salt formation with hydrochloric acid /ether, dual crystallatios.Results? The final product was fully characterized by HPLC-MS,1HNMR,element analysis,IR,UV and DTA. The overall yield was 24.1% in hundreds grams scale.Conclusion? This approach is more applicable for industrial production compared with the reported method. 【Key words】? medicine chemistry;preparation;chemical synthesis 盐酸度洛西汀 6 ，化学名为 S -N-甲基-3- 1-萘氧基 -3- 2-噻吩基 -1-丙胺盐酸盐，是一种对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取有双重抑制作用的抗抑郁药，商品名为Cymbalta。2002年9月经美国FDA批准重型抑郁症,临床上用其盐酸盐。2004年9月，美国FDA批准了补充适用证，用于治疗糖尿病性外因神经疼痛。 1? 合成路线 笔者［1～6］，通过分析比较，选取了一条适合工业化生产的路线，并对其进行了改进：在合成 R,S -N,N-二甲胺-3羟基-3- 2-噻吩 -1-丙胺 2 时，采用了未见报道的还原方法，将溶剂改为1:1的乙醇和水克服了专利上的原料溶解不完全，还原不彻底，以至于无法进行下步的手性拆分的关键；手性拆分时，选用廉价易得的 S -madelic acid对消旋的产物进行拆分，并通过对溶剂的筛选，选用乙醇作为盐的重结晶的溶剂，得到光学纯度99%以上的盐酸度洛西汀，从而克服了文献专利上光学纯度低的问题。同时，在成盐时使用低温的条件下浓HCl成盐，避免了文献中使用浓盐酸引发副反应，得不到预计产物的问题。通过对工艺的改进，实验室合成285g最终产品时，六步的总合成产率高达24.1%。合成线路见图1。 图1? 合成线路（略） 2? 实验部分 熔点用XT5显微熔点测定仪，温度计未经校正，Arian 600MHz核磁共振仪，Agilent 1100 series型液质联机， Ruker Smart Apex 型X-射线衍射仪，WZZ-2S数学自动旋光仪。 2.1? 2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐 1 的制备? 在10L的三口瓶中，加入715ml 6.56mol 2-乙酰基噻吩，674g 8.26mol 二甲胺盐酸盐，293g 9.26mol 多聚甲醛,65ml浓盐酸和2900ml异丙醇，加热,搅拌回流，1h后有大量白色固体析出，6h后停止反应。TLC监测原料反应完全，Rf 0.66 正已烷：乙酸乙酯 5:1 待反应液冷却，滤集固体，用250ml×3乙醇洗涤，将白色固体抽真空干燥16h，得白色晶体 1380g。收率95.3%,mp:188.3℃～190.2℃。1HNMR： CDCl3 δ1.98 m,2H ,2.35 s,6H ,2.63 m,1H ,2.70 m,1H ，5.20 m,1H , 6.93 d, J 3.