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收稿日期:2011 － 05 － 29 ·综述· 结肠肿瘤干细胞和化疗药物筛选的进展 漏德宝1，陈志华2 ( 1． 上海市第八人民医院药剂科，上海200234; 2． 上海交通大学附属新华医院2010 级博士研究生，上海200092) 中图分类号: R735． 35 文献标识码: A已被科学界广泛接受的概念是: 肿瘤是一种干细胞疾 病，包括结直肠癌。几年前普遍的观念是在所有肿瘤里的新生细胞都具有肿瘤性增生的能力， 但是近来的证据提示了一个可能性: 这样的功能仅限于一小撮肿瘤起始细胞，也称为 肿瘤干细胞( cancer stem cells ，CSCs) 。所以，恶性肿瘤的构 成方式是分等级的，其中CSCs 能产生更多分化了的肿瘤细 胞。CSCs 具有高度的ATP 连接盒( ABC) 转运子和抗凋亡分 子，激活的DNA － 修复，缓慢的复制能力，并能产生生长因子 从而赋予肿瘤具有耐受抗肿瘤药物治疗的能力。传统治疗 对于干细胞群的无效性也许可以解释在大多数肿瘤中出现 的化疗耐药性和高复发率，因为这些治疗是针对分化了的构 成肿瘤实体主要成分的肿瘤细胞，但是没有顾及到CSCs。 CSCs 对肿瘤的发展具有决定性意义，作为唯一能维持肿瘤 生长和进展的细胞群，是创新疗法可选择的靶向。 1 结直肠癌概论 结直肠癌( Colorectal cancer ，CRC) 的特点是癌基因的渐 进性突变，或是肿瘤抑制基因的突变: 科学研究证据表明至 少需要4 － 5 个突变才会导致恶性肿瘤的发生。这些突变中 有些似乎经常发生在相同的序列，并且在很多罹患这种肿瘤 的个体中出现，而另一些个体的突变则不同，这些突变最终 决定了肿瘤表型。引起CSC 突变的大多数信息来源于肿瘤 遗传形式的研究，占所有结直肠癌病例的5 － 10%。家族性 腺瘤性息肉( Familial adenomatous polyposis ，FAP) 是一种常 染色体显性遗传CRC 综合征，由腺瘤性结肠息肉病( adenomatous polyposis coli，APC) 基因突变引起，具有多个CRC 特 征。APC 在名为wingless /wnt 信号通路的底部。APC 主要的 功能是调节胞浆β － catenin 的水平，这是一种能迁移到细胞 核并激活转录蛋白复合物TNA 的一种蛋白质( 转录cmyc 和 cyclinD1) ，负责调节增生、分化、迁移和凋亡［1］。对于后续发 展，肿瘤需要更多的突变，包括KRAS 和TP53 基因突变以及 染色体18q 的缺失［2］。 作为基因和/或遗传学改变的结果，肿瘤干细胞可以来 源于正常干细胞或前体细胞［3］。肿瘤干细胞通常能在传统 治疗中存活下来; 即使经过治疗原发肿瘤明显地完全地消除 了，而残余的CSCs 仍然能够诱发最微小的残留性病变( minimal residual disease ，MRD) 。所以，理解维持未成熟状态的__ 机制成为有助于开发新的抗肿瘤策略的关键。 2 结直肠干细胞的存在 在成年人的结直肠里，上皮层大约有14， 000 个隐窝/平 方厘米，每个隐窝大约含有2， 000 － 3， 000 个细胞，结直肠干 细胞就位于其底部，周围有间充质细胞形成干细胞的niche。 肠道中的每个隐窝主要有三种不同的细胞组成: 结肠细胞或 称柱状细胞，分泌粘液的杯状细胞和内分泌细胞。所有这些 细胞的产生都起始于结直肠干细胞，通过不对称分裂能产生 和其本身相同的细胞( 自我更新能力) ，成熟转型中的细胞在 迁移到隐窝顶部的过程中发生增殖和分化。这种 一元论 ( 一个单细胞能产生所有的细胞类型) 最初在1974 年形 成［4］，并在随后的实验中得到证实［5，6］。在人的一生中， 这些干细胞对于结直肠上皮细胞源源不断地补充着肠道上皮，正 常情况下每2 － 7 天更新一次，在组织受到损伤时它们更新 得会更快。关于干细胞的定位有两种模式: 一是“干细胞区域”模 型，描述了结直肠干细胞是位于深藏在隐窝底部的柱状细 胞。二是与此相反的“+ 4 部位”模型，认为肠道干细胞位于 隐窝底部潘氏细胞上的+ 4 部位［7］。实际上还缺乏特异性 的结直肠干细胞标记物来确认它们。 3 肠道Niche 对干细胞的作用 Niche 定义为负责维持干细胞的微环境，它通过精确信 号控制来确保干细胞的增殖。最具决定性作用的似乎是肠 上皮下肌纤维母细胞( intestinal sub － epithelial myofibroblasts ， ISEMFs) ，它的作用是调节器官形成和组织修复，它的生长 似乎是由多种生长因子调控的。最近的研究显示维持干细 胞niche 是由Wnt，骨形态发生蛋白BMP，Notch 和Shh 途径 控制。在niche 调控信号网络中，Wnt