抗结核药物幻灯片.pptVIP

第二节 抗结核药物 Tuberculostatics Properties 水解：（酰肼基） 在酸或碱存在下，均可水解成异烟酸和肼………游离的肼存在使毒性增加，变质后的异烟肼不可再供药用。 作用机制： 机制一：Isoniazid被转换为异烟酸，异烟酸作为烟酸的抗代谢物，异烟酸代替烟酸结合到NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的氧化型，辅酶I）中，受到欺骗的NAD+则不能催化正常的氧化还原反应。 * * 概述： 本类药物分类---按化学结构 合成抗结核药： 异烟肼（Isoniazid） 对氨基水杨酸（Para-aminosalicylic Acid） 乙胺丁醇； 抗结核抗生素： 链霉素（Streptomycin） 卡那霉（Kanamycin） 利福霉素（Rifamycin） 环丝氨酸（Cycloserin） 紫霉素（Viomycin） 卷曲（卷须）霉素（Capreomycin） Isoniazid 异烟肼 ( 雷米封， Rimifon) 1、Chemical Structure: Chemical Name: 基本骨架： 引入官能团： 发现：(从合成的中间体发现。) Isoniazid是在1952年被偶然发现对细胞内外的结核杆菌均显效的抗菌药物。 当时，结核药物研究的 重点为合成具有-NH-CH=S基团的化合物。 首先得到具有抗结核活性的药物为氨硫脲（Thioacetazone），由于对肝脏显一定毒性，现已少用。 氨硫脲为4-乙酰基苯甲醛缩氨硫脲，将其氮原子从苯核外移到苯核上，得到了异烟醛缩硫脲（Isonicotinaldehyde Thio-Semicarbazone), 出乎意料地是其中间体Isoniazid对结核杆菌显示出强大的抑制和杀灭作用。 这使Isoniazid成为抗结核的首选药物之一。 影响水解的因素： 光、金属离子、温度、pH 注射用异烟肼应配成粉针剂，使用前再配成水溶液，并用烟酸调pH5～6。 还原性： 肼结构具有还原性 弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化本品 生成异烟酸，放出氮气。 与金属离子反应呈色： 与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合，生成螯合物，呈一定的颜色 微量金属离子的存在可使Isoniazid溶液变色，故配制时，应避免与金属器皿接触 碱性溶液氧化、分解： 在有氧气、或金属离子存在时，可分解产生异烟酸、异烟酰胺及二异烟酰双肼等 机制二：通过阻断去饱和酶的作用 Isoniazid抑制C24和C26饱和脂肪酸转换到C24和C26不饱和脂肪酸， 而这些不饱和脂肪酸极有可能是霉菌酸的前体，霉菌酸则是细菌细胞壁的一种关键成分 抑制霉菌酸的生物合成，则使细菌的耐酸性丧失，这种机制充分说明了Isoniazid对结核杆菌的细胞壁作用的选择性， Drug Effects: Isoniazid对复制的病原微生物有杀死作用，而对非复制的病原微生物只有抑制作用 使用Isoniazid治疗后，结核杆菌失去了它的耐酸性 食物和各种耐酸药物，特别是含有铝的耐酸药物，如氢氧化铝凝胶，可以干扰或延误吸所以Isoniazid应空腹使用。 代谢： N-乙酰化，生成N-乙酰异烟肼，占服用量的50%～90%，并由尿排出，N-乙酰异烟肼的活性仅为Isoniazid的1％ Synthesis: