成军,慢性丙型肝炎疗的新进展.docVIP

慢性丙型肝炎治疗的新进展 成 军 首都医科大学附属北京地坛医院传染病研究所，100015 丙型肝炎病毒（HCV）是经血传播的非甲非乙型肝炎（PT-NANBH）的主要病原[1]。与乙型肝炎病毒（HBV）感染的临床结局不同，HCV感染之后，高达80%的患者转为慢性感染，慢性丙型肝炎（CHC）如不进行及时和正确的抗病毒治疗，相当比例的患者会发展为肝硬化（LC）、肝癌（HCC）和肝衰竭（LF），产生严重的临床后果[2]。与慢性乙型肝炎（CHB）相比较，CHC患者抗病毒治疗的效果要好很多，因此，只要是诊断了CHC，只要有抗病毒治疗的适应证，对于CHC患者来说都应进行积极正确的抗病毒治疗[3]。熟悉CHC临床抗病毒治疗临床研究发展的历程和重大事件，有助于我们理解CHC抗病毒治疗的进展，有助于我们更好地运用临床研究结果，提高CHC临床抗病毒治疗的疗效。 一、慢性丙型肝炎抗病毒治疗的三个阶段 CHC抗病毒治疗临床研究的发展，根据一些重要的临床研究阶段性标志，可以分成标准治疗方案形成阶段、应答指导的治疗阶段、丙型肝炎特异性治疗阶段等三个阶段。这是一种人为的分成不同阶段的方法，为了临床研究描述的方便性，但不是唯一的方法。 （一）标准治疗方案形成阶段 干扰素α（IFNα）应用到CHC的抗病毒治疗中是第一个里程碑。在IFN用于CHC临床抗病毒治疗的初期阶段，探索了半年的疗程和一年的疗程，最后发现一年的疗程效果会更好一些。利巴韦林（RBV）与IFN的联合治疗是CHC抗病毒治疗发展的第二个里程碑。近年来，聚乙二醇化干扰素（PEG-IFN）的上市以及与RBV联合方案的形成，是CHC抗病毒治疗的第三个里程碑[4]。到目前为止，PEG-IFN联合RBV仍然是国际上公认的CHC的抗病毒治疗的标准方案[5]。 在标准治疗方案的形成过程中，这三个里程碑无疑都是非常重要的。了解和熟悉CHC抗病毒治疗临床研究的演变过程，使我们认识到，对于CHC患者来说，我们应该更加积极地治疗CHC患者，更加注重RBV联合治疗方案的重要性。只要条件允许，我们要积极推荐PEG-IFN和RBV联合治疗的方案[6]。 （二）应答指导的治疗阶段 在CHC临床治疗方案的形成过程中，不难发现CHC抗病毒治疗的临床疗效引人注目。CHC患者PEG-IFN与RBV联合治疗的标准方案，CHC患者的持续病毒学应答（SVR）可以达到61%～65%。这是CHB患者抗病毒治疗效果难以比拟的。在这个基础上，也很容易理解约35% 的CHC患者的疗效还没有完全解决。于是，针对这部分患者的临床研究进展很快。其中之一就是提高剂量的方案，包括提高PEG-IFN的用药剂量和提高RBV的用药剂量。对于部分复发（relapse）和无应答（non-responder）的患者，通过提高用药剂量可以提高SVR。其次是延长疗程。第三是小剂量维持治疗。目前IFN是CHC唯一的有效治疗，但HCV相关的LC患者，尤其是失代偿LC患者，应用标准剂量的IFN会产生严重的不良反应和后果，甚至危及患者的生命。因此，探索了小剂量维持治疗的方案，这一点反映了HCV对于IFN的治疗是相对敏感的。因为相当比例的患者，对于小剂量的IFN仍然具有一定水平的应答。无论是PEG-IFNα-2a还是PEG-IFNα-2b，都有成功的临床研究结果[7]。PEG-IFNα-2a的HALT-C和PEG-IFNα-2b的EPIC3等临床研究的结果都证实了这一观点。 最后是应答指导的治疗（RGT）概念的形成[8]。在分析治疗过程中影响最终SVR的因素中，发现经过PEG-IFN联合RBV治疗之后，HCV RNA低于检测低限后维持治疗的时间是一个非常重要的因素。结合达到快速病毒学应答（RVR）患者的SVR最高这一结果，临床专家推想，如果根据个体化的治疗原则，不同的患者采用不同的疗程，保持HCV RNA低于检测低限以下后再维持治疗44周，可能会取得更好的SVR，事实也得到了临床研究的证实。 （三）丙型肝炎特异性治疗阶段 无论是IFN、RBV还是两者的联合治疗方案，相对来讲都是CHC的非特异性的抗病毒治疗。因为IFN、RBV都不是CHC的特异性治疗药物。随着对HCV生活周期的研究不断深入，针对NS3丝氨酸蛋白酶、NS5B的RNA依赖性RNA聚合酶的抑制剂进展最快。Vertex公司的特拉普韦（Telaprevir）[8]和先灵葆雅公司的宝赛普韦（Boceprevir）[9]是进展最快的两种药物，在国外都已经进入到了Ⅲ期临床研究阶段。但是，从目前获得的临床研究资料来看，将来会有更为有效的小分子抑制剂药物的出现，而且作用的环节，也不仅仅限于NS3、NS5B、这两个靶位点上。HCV与亲环素A（cyclophilin A）之间的相互作用是其生活周期中重要的环节[11]，作用于这一环节的药物德彪