10药物对呼吸系统的毒性作用汇编.pptVIP

第十章 药物对呼吸系统的毒性作用 一、呼吸系统的结构和功能 三部分： 鼻咽部 气管-支气管部分 呼吸部分（包括呼吸性细支气管、 肺泡管、肺泡囊和肺泡等） 肺泡结构 电镜下分为： Ⅰ型细胞（扁平细胞） Ⅱ型细胞（分泌细胞） 肺泡巨噬细胞 肺泡孔 Lamber侧管 呼吸膜 血气屏障 分为六层： 表面活性物质液体分子层、 肺泡上皮层 上皮基底膜层、 肺泡与毛细血管之间的间质层、 毛细血管基膜和毛细血管内皮层 二、药物对呼吸系统毒性作用的基本原理 药物对呼吸系统毒性作用与机体对它的处置过程密切相关。 （一）吸收 1.气态化学物 气体毒性作用的形式，取决于它在呼吸道沉积的部位。 沉积部位取决于它的水溶性（水溶性差的，沉积部位深） 吸收速度，取决于它的脂溶性（脂溶性强的，吸收快） 2.气溶胶 微粒大小 药物微粒或小滴（气溶胶）在呼吸道沉积的部位，主要取决于微粒大小。 沉积机制： 惯性冲击 (inertial impact): 5~30μm 重力沉降 (sedimentation): 1~5μm 弥散 (diffusion): 0.5μm 静电沉淀 (electrostatic precipitation):带电粒 子 一般说来，在毒理学上有意义的颗粒直径为0.1~10 μm 影响因素： 呼吸方式（安静呼吸时；运动时；屏气时） 气道直径（慢性支气管炎病人；吸入刺激性物质） （二）代谢 转化外源性化学物的酶系，主要有细胞色素P450、NADPH-细胞色素P450还原酶、细胞色素b5、NADPH-细胞色素b5还原酶。 （三）清除 清除机制： 1）从呼吸道清除 微粒被清除到胃及胃肠道；淋巴管及淋巴结；肺的血管系统。 2）从机体清除 咳嗽；擤鼻涕 清除系统 1）鼻咽和支气管纤毛运输系统 粘液纤毛清除机制 2）肺泡 肺泡巨噬细胞 （四）蓄积 在肺脏富集某些外源性化学物，即为肺的蓄积作用，如百草枯。 百草枯 一种快速灭生性除草剂，具有触杀作用和一定内吸作用。能迅速被植物绿色组织吸收，使其枯死。对非绿色组织没有作用。 对人毒性很大，且无特效药，口服中毒死亡率达到90%以上，目前被20多个国家禁止或严格使用。 引起肺充血、出血、水肿、透明膜形成和变性、增生、纤维化等改变 。 三、药物对呼吸系统毒性作用的分类及其机制 药物对呼吸系统损害的类型： 急性：表现为呼吸道粘膜的刺激 作用和急性肺炎、肺水肿 慢性：表现为肺坏死、肺纤维化、 肺肿瘤等 （一）气道反应 部位：气管和大支气管 机制：反射性收缩，喘气、咳嗽、呼吸困难等 参与介质：cGMP（鸟甘酸环化酶）、 cAMP（腺甘酸环化酶）、NO、组胺、前列腺素、白介素和P物质 （二）肺水肿 部位：呼吸膜 机制：肺泡-毛细血管屏障通透性增加 后果：肺结构和功能的急性损伤； 水肿消退后遗留的异常。 评价指标：肺含水量的测定 （三）肺纤维化 病理学标志：肺间质病变 部位：肺泡间质；小气道 （四）肺癌 可能机制： 1）活化的致癌剂或其代谢产物引起DNA损害； 2）活性氧引起DNA损害 （1）博来霉素 肿瘤化疗药；可引起急性化学性肺炎和慢性肺纤维化，甚至呼吸衰竭 损害结果：毛细血管内皮细胞和Ⅰ型肺泡细胞的坏死，形成水肿和出血，迟延性Ⅱ型肺泡上皮细胞的增殖，最后肺纤维化使肺泡壁增厚 可能机制：肺缺少使博来霉素灭活的酶 对策：应用期间定期检查肺部情况，停药后注意随访；一旦发生肺部毒性反应，立即停止化疗并用激素治疗 （2）环磷酰胺 抗癌药和免疫抑制剂；可引起出血性膀胱炎和肺纤维化 可能机制：由细胞色素P450代谢成丙烯醛等活性代谢物，启动脂质过氧化作用 （3）吗啡 大剂量可引起支气管收缩，诱发或加重哮喘，可能与其促进柱状细胞组胺的释放有关。 四、呼吸药给药器具的安全性评价 呼吸药给药途径特殊，多经吸入或鼻腔内给药，往往需要一些特殊的给药器具，制造这些器具的材料或从这些材料释放的某些物质有可能对病人造成危害，必