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中间体方法复核会议纪要 1.中间体非后三步方法建立与验证： 1.1方法建立：包括检测波长的选择、流动相的选择、溶剂的选择、耐用性（柱温差异、流动相比例差异、色谱柱差异、流速差异、pH差异） 1.2对检测限的检测，需证明方法具有足够低的检测限，以保证检出需控制的杂质。 1.3考察溶液稳定性 1.4对于中间体质量标准，今后申报要求将会越发严格，不仅仅局限于化学纯度的检查，还需检查中间体的性状、熔点等。 2. 原料方法建立 溶液稳定性 起始原料残留定位与检测限考察 纯度检查 中间体（后三步）方法建立及验证反相有关物质方法建立反相有关物质方法建立反相有关物质方法验证 系统适用性配制6份相同浓度的杂质溶液进行分析，该杂质峰峰面积的相对标准差应不大于2.0%，保留时间的相对标准差应不大于1.0%。另外，杂质峰的拖尾因子不得大于2.0，理论塔板数应符合质量标准的规定。破坏试验酸破坏碱破坏氧化破坏高温高湿光照检测限杂质峰与噪音峰信号的强度比应不得小于3。定量限杂质峰与噪音峰信号的强度比应不得小于10。配制6份最低定量限浓度的溶液，所测6份溶液杂质峰保留时间的相对标准差应不大于2.0%，峰面积的相对标准差应不大于5.0%。溶液稳定性按照分析方法分别配置对照品溶液与供试品溶液，平行测定两次主成分与杂质的含量，然后将上述溶液分别贮存在室温与冰箱冷藏室（4℃）中，在1、2、3、5和7天时分别平行测定两次主成分与杂质的含量。　　可接受的标准为：主成分的含量变化的绝对值应不大于2.0%，杂质含量的绝对值在±0.1％以内，并不得出现新的大于报告限度的杂质。线性线性一般通过线性回归方程的形式来表示。具体的验证方法为：在定量限至一定的浓度范围内配制6份浓度不同的供试液，分别测定该杂质峰的面积，计算相应的含量。以含量为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），进行线性回归分析。可接受的标准为：回归线的相关系数（R）不得小于0.990，Y轴截距应在100％响应值的25％以内，响应因子的相对标准差应不大于10%。配制6份杂质浓度（一般为0.1%）相同的供试品溶液，由一个分析人员在尽可能相同的条件下进行测试，所得6份供试液含量的相对标准差应不大于15%。配制6份杂质浓度（一般为0.1%）相同的供试品溶液，分别由两个分析人员使用不同的仪器与试剂进行测试，所得12个含量数据的相对标准差应不大于20%。回收率80%-120%之间（杂质浓度为定量限时放宽至70%-130%），RSD ≤10% 3.1.2.9耐用性分别考察流动相比例变化±5％、流动相pH值变化±0.2、柱温变化±5℃、检测波长变化±5nm、流速相对值变化±20％以及采用三根不同批号的色谱柱进行测定时，仪器色谱行为的变化，每个条件下各测试两次。可接受的标准为：各杂质峰的拖尾因子不得大于2.0，杂质峰与其他成分峰必须达到基线分离；各条件下的杂质含量数据（n 6）的相对标准差应不大于2.0%，杂质含量的绝对值在±0.1％以内。中间体反相有关物质检查对映异构体方法建立对映异构体方法对映异构体方法验证溶液稳定性 系统适用性 破坏试验 高温高湿光照线性 重复性回收率 检测限 耐用性中间体对映异构体检查 中间体气相方法建立中间体气相方法建立中间体气相方法系统适用性 溶液稳定性 溶剂定位 专属性 定量限与检测限 线性 重复性 回收率 耐用性 终产品方法建立与验证反相方法建立反相方法建立波长选择溶剂选择流动相选择色谱柱选择进样浓度选择强降解试验超生时间筛选耐用性 4.1.2.1溶液稳定性 专属性 系统适用性 破坏试验酸破坏碱破坏氧化破坏高温高湿破坏高温破坏光照破坏线性检测线 定量限 回收率 重复性 中间精密度耐用性流动相比例pH值流速柱温色谱柱波长正相方法学的建立波长选择溶剂选择流动相选择色谱柱选择进样浓度选择强降解试验超生时间筛选耐用性正相方法学验证 系统适用性 溶液稳定性 专属性 破坏试验酸破坏碱破坏氧化破坏高温高湿破坏高温破坏光照破 4.2.2.5线性 检测定量限 回收率 耐用性流动相比例pH值流速柱温色谱柱波长气相方法建立气相方法建立溶剂选择色谱柱选择进样浓度升温程序气相方法的验证 系统适用性 溶液稳定性 专属性 线性 检测限 定量限 回收率 耐用性 含量方法建立-液相方法含量方法建立-液相方法波长选择溶剂选择流动相选择色谱柱选择进样浓度选择含量方法验证-液相方法 系统适用性6份同浓度供试品溶液；主峰峰面积RSD ≤2.0%，保留时间RSD ≤1.0%, 拖尾因子≤2.0，理论塔板数符合质量标准规定，主峰与杂质峰达到基线分离。 4.4.2.2专属性R≥2，主峰纯度因子 980。 4.4.2.3空白溶剂 原料药掺入杂质 强力降解试验 线性80%-120%（或50%-150%）浓度范围内的6份供试液；测得回归线的相关