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6 中药缓控释给药系统的质量综合评价 中药缓控释给药系统的质量评价体系包括制剂体外质量评价、体内评价及体内外释药的相关性考查。体外质量评价包括制剂学常规项目的检查，如片剂的外观、片重差异等，小丸的水分、圆整度、重量差异等，微球的外观特性、粒度分布、流动性等；定性检查，包括化学特征反应检识、薄层色谱检识等；指标成分的定量测定；体外释放度的测定。体内评价包括药代动力学、药效动力学、生物利用度。 体外质量评价除体外释放度的测定外，其余检测项目与普通制剂相同，在此不再累述。 6.1体外释放度的测定 释放度（releasing rate）是缓控释制剂中药物在规定介质中释放的速度和程度。释放度与溶出度（dissolution rate）本质上是相同的，但在具体测定方法与条件方面两者有一定的差别。缓控释制剂的体外释放度测定是模仿缓、控释制剂在胃肠道内的运转状态及胃肠道环境制定的，是筛选缓、控释制剂处方和控制其质量的重要手段。 6.1.1体外释放度测定方法及判断标准 转篮法（stirring basket method）与浆法 stirring paddle method 是两种最基本和最常用的释放度测定方法，对于大多数中药缓控释制剂，由于其有效成分含量低，宜采用小杯法测定。各种方法的仪器装置、测定方法及结果判断可参考《中国药典》（二部）附录溶解度测定法。中国药典和美国药典2000年版释放度测定方法及判断标准对比见表6-1。美、日、德对缓控释制剂释放度测定的具体规定对比见表6-2 表6-1 中美两国2000版药典中口服固体缓释制剂释放度测定对照表 中国（CP2000） 美国（USP24） 装置 1 转篮法 2 浆法 3 小杯法（相当于USP24中的方法7，既可用于缓控释制剂也可用于透皮给药系统） 1 转篮法（stirring basket method） 2 浆法 stirring paddle method 3 往复筒法（reciprocating cylinder） 4 流通池法（flow through cell、用于缓释制剂） 5、6 用于透皮给药系统 7 往复夹法（reciprocating holder两者均适用） 释放介质 介质：首选脱气的新鲜蒸馏水 温度：37℃ 体积：250、500、750、900、1000mL 离子及离子强度： PH： 表面活性剂： 温度：37℃ 取样时间点及各时间点释药量 释放全过程的时间不应低于给药的间隔时间，且累积释放率要求达到90% 至少三个取样点：第一点开始0.5-2小时，用于考察药物是否有突释（累积释放量约30%）；第二点为中间取样时间t（累积释放约50%），用于确定药物的释药特性；最后取样点t（累积释放约75%），考察药量是否基本释放完全。 至少三个时间点：最初时间点（early time point）,证明药物没有完全释放，保证用药安全性;中间时间点（middle time point），应能较好地反映释药特性；最终时间点（final time point），应显示满意的释放量； 判断标准 除另有规定外，应符合下列有关规定： 6片（个）各时间测得的释放量按标示量计算均应符合规定。如各时间测定值有1片（个）不符合规定范围但其平均释药量均符合规定范围，仍符合规定。如最后时间释药量有1片（个）低于规定值10%者，则另取6片（个）复试。 初复试12片（个），其平均释药量均符合各时间规定范围，且最后释药量低于规定值10%者不超过2片（个），亦符合规定。 6片（个）中每片（个）各时间测得的释放量按标示量计算均应符合规定；若有不符合规定者，另取6片（个）测定，两次测试的12片（个）平均释放量均符合各时间规定范围，其中没有超出规定范围10%和低于最终释放量规定值10%的片（个），可判为符合规定；12片（个）测试仍不符合者，再取12片（个）测定，三次测定的24片（个）平均释放量均符合各时间规定范围，其中超出规定范围10%的片（个）≤2，且没有超出规定范围20%或低于最终释放量规定值20%的片（个），仍可判为符合规定。 表6-2 美、日、德对缓控释制剂释放度测定的具体规定对照表 美国 日本 德国 在极端的生理条件下进行溶出实验 在尽可能多的不同条件下测定 3种PH条件下测定 溶剂PH值 1.0-4.0-6.0-7.4 溶剂PH值 1.2-4.0-6.8 溶剂PH值 1.2-4.0-6.8或7.4 遇到难溶药物不用有机溶剂而 是加入表面活性刑 SDS 至少2种搅拌强度 50—100—200r／min 至少2种搅拌强度 至少3次取样 1h，t 50％ ，t 80％ 考察药品润湿性和离子强度的影响 换用另—种溶出方法测定 桨法、篮法互换 考察溶剂中加入表面活性剂或油性