2型糖尿病口服药治疗分析.ppt

控制目标的个体化设定 随着β细胞功能减退不断调整治疗方案 口服降糖药分类 各类口服降糖药的作用部位 口服降糖药分类 磺脲类药物的商品名 格列本脲（优降糖） 格列齐特（达美康） 格列吡嗪（美吡哒） 格列喹酮（糖适平） 格列美脲（亚莫利、万苏平） 促泌剂升级历程 故事从1942年开始……. 第一代磺脲的发现 第二、三代磺脲的产生及改进 磺脲的结构共性——磺脲基团 二、三代磺脲类促泌剂的特点与共性 第二代磺脲类药物仍不能纠正2型糖尿病特征性的早相胰岛素分泌缺陷 达峰时间长，主要作用是增加后期的胰岛素分泌，这就增加了餐后后期和空腹低血糖的发生率以及为避免低血糖的加餐引起体重增加 磺脲类药物的不良反应 磺脲类主要不良反应为低血糖 —老年人慎用，个体差异较大 体重增加（高胰岛素血症） 5%的胃肠道反应 皮肤瘙痒、斑丘疹 少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等 磺脲类药物的失效 原发性失效 继发性失效 磺脲类药物的使用禁忌 所有胰岛素促泌剂刺激胰岛素分泌和降低高血糖的效果取决于患者胰岛B细胞的功能状态。 以下人群使用胰岛素促泌剂无效： 1型糖尿病 成人晚发自身免疫性糖尿病（LADA） 胰岛Ｂ细胞明显衰竭的２型糖尿病晚期患者 口服降糖药分类 格列奈类商品名 瑞格列奈（诺和龙?；孚来迪） 那格列奈（唐力） 诺和龙的研发传奇 1976年，GmbH KT博士为克服磺脲的不足（主要是低血糖），开始着手研究理想的非磺脲类胰岛素促泌剂 进一步的结构优化建立在假定NHCOCOOH 为磺脲受体的2个结合位点上展开 诺和龙的研发传奇 为寻找结构修饰最优化，先后合成了超过 1000种 的衍生物,1984年从中筛选出5个进一步研究 1985年之后对其中AGEE388进行结构式改进，才产生了今天的瑞格列奈 诺和龙结构式优于其他促泌剂 诺和龙独特结构带来高亲和力 诺和龙? 的药物特点 口服后迅速吸收，30min内起效，1h内达峰值，半衰期1h左右，4-6h内被清除，模拟胰岛素的生理性分泌 进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小 主要通过肝脏代谢，形成无降糖作用的产物由胆汁排出 老年及肾功能不全患者可以安全使用 口服降糖药分类 双胍类药物不良反应 胃肠道症状：发生率5-20% 金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒 多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤其服用苯乙双胍的患者相对多见 长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在叶酸和维生素 B12吸收不良 二甲双胍的禁忌症 肾功能下降：肌酐清除率 60ml/min，或血肌酐男性≥1.5mg/dl和女性≥1.5mg/dl 需要药物治疗的充血性心力衰竭患者 年龄≥80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用 肝脏疾患 长期酗酒者 脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病 静脉注射造影剂期间 口服降糖药分类 α-葡萄糖苷酶抑制剂 α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理 阿卡波糖的不良反应及禁忌症 不良反应 主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻 个别患者出现黄疸 口服降糖药分类 噻唑烷二酮类 罗格列酮：文迪雅 吡格列酮 噻唑烷二酮类的作用机制 高选择性激活PPARγ peroxisome proliferator activated receptorγ,过氧化物酶增殖体激活受体γ 增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取 增强皮下脂肪组织的脂肪合成，而对内脏脂肪组织的合成不起作用 增加外周组织对胰岛素的敏感性 增加肝脏的胰岛素敏感性 罗格列酮增加心梗和心血管死亡风险 药监局对罗格列酮事件发表的声明 T2DM发病机制：胰岛素分泌缺陷和IR T2DM治疗关键:改善Ins分泌,纠正IR 消化道反应如恶心、呕吐或肝功能异常、胆汁郁积必需停药者＜2%； 皮疹、瘙痒、红斑、溶血性贫血和骨髓抑制等发生率＜0.1%； 并且这些副作用通常发生在药物治疗的6周内，磺脲类降糖药使用中，中等程度的体重增加较常见。 原发性失效： 指糖尿病病人开始使用磺脲类药物，1个月内未能控制病情，空腹血糖仍＞250mg/dl（14mmol/L），此时可加用双胍类降糖药联合使用，必要时与胰岛素合用。 继发性失效： 指开始用磺脲类药物治疗时有明显的效果，但经过1段时间（1个月或1年以上）后疗效逐渐减弱，最终因血糖过高而被迫加用或改用胰岛素治疗。口服降糖药继发失效的原因目前尚未完全阐明。 与磺脲类药物结构完全不同 作用机制：关闭KATP通道 与磺脲类差别 作用更快，持续时间更短 恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著 更符合生理性 控制餐后高血糖的效果更好,食物吸收后低血糖发生率较低 可以控制餐后血游离脂