02.药物效应动力学程序.ppt

非竞争性拮抗药 noncompetitive antagonists ——不可逆的与受体结合 增大激动药剂量，不能达到最大效应（效能）。 随拮抗药剂量增加，量效曲线逐渐下移，药物效能减小。 指激动药最大效应降低一半时，非竞争性拮抗药摩尔浓度的负对数。 非竞争性拮抗药亲和力参数。 pA2′：减活指数 k2 k1 [D] [R] [DR] k1 k2 六、受体与药物反应动力学 药物作用的第一步是与受体结合，按质量作用定律： D+R DR ----- E KD D：药物 R：受体 DR: 药物受体复合物 E: 效应 KD: 解离常数 KD 受体与药物反应动力学 [D] [RT]-[DR] [DR] 经推导得 [DR] [RT] [D] KD+[D] 只有DR才发挥效应，故效应的强弱与DR结合量成比例 设受体总数为 RT， RT [R]+[DR]代入上式则 E Emax [DR] [RT] [D] KD+[D] 当 [D] ＞＞KD时，[DR]/[RT] 100%，达最大效能， 即[DR]max [RT]。 当 [DR]/[RT] 50%时，即50%受体与药物结合时， KD [D] 受体与药物反应动力学的基本公式，称为Langmuir公式: 受体与药物反应动力学 解离常数 KD —— 引起50%最大效应时所需的药物剂量（或浓度） KD表示药物与受体的亲和力（affinity）。 KD 越大，药物和受体亲和力越小。 亲和力指数（pD2） pD2 -log KD pD2与亲和力成正比。 受体与药物反应动力学 内在活性 决定药物与受体结合时产生效应大小的性质。 用?表示，通常 0 ? ? ? 1 受体与药物反应动力学 * E Emax [DR] [RT] ? Figure A 内在活性：X Y Z， 亲和力: X Y Z, Figure B 亲和力: A B C, 内在活性：A B C. 三种激动药与受体亲和力和内在活力比较 受体与药物反应动力学 * 特异性调控受体活性的实验技术 Zhang F, Nat REV, 2007 Optogenetics 470 nm 589 nm ChR2 pA EF1 WPRE ChR2 pA EF1 WPRE loxP lox2272 flip and excision FLEX system Optogenetic stimulation of A2AR neurons in the NAc ? Blue light A2ARp CRE AAV Durieux et al., Nat Neurosci 2009 The FLEX cassette places the ChR2 gene into the cassette in reverse order and so a non-sense transcript is always produced. The presence of cre-recombinase however reverses the sequence and permits transcription. This design confers great selectivity with respect to channel expression in the CNS. Optogenetics Gero Miesenb?ck Oxford University Karl Deisseroth Stanford Univ. Boris Zemelman Univ. Texas Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs * Bryan L. Roth University of North Carolina School of Medicine DREADD “designer receptors exclusively activated by a designer drug” DREADD pA hSyn WPRE loxP lox2272 DREADD pA hSyn WPRE A2ARp CRE flip and excision FLEX system DREADD stimulation of A2AR neurons focally in mice Clozapine-N-oxide CNO i.p. AAV A conditional “DREADD” system hM3Dq pA hSyn WPRE ITR ITR hM3Dq stimulatory GPCR hM4Di