2011-drug synthesis.ppt

* 偶姻缩合 Acyloin Condensation 羧酸酯在醚、甲苯等惰性溶剂中与金属钠还原偶联生成?-羟基酮 * * * * * * * * 一个中间体可同时生成两个所需的酰氯和胺 * 从C - Z 键切割入手 标准的杂环可作为母体暂不分拆 * 杂环切割：C--Z键切割；策略键切割；多分支点切割 Michael反应，醛的?-氢比酯的?-氢活泼，故选择性进攻醛基?-位 * * * 生成顺式比较困难, 故选择反式的路线 * * 合成路线评价指标（2） 起始原料利用率高、价廉、易得 查起始原料的结构、性质、反应 查起始原料的来源、价格 查找途径：化工原料手册 化学试剂手册 化工原料重要中间体 药物重要中间体 化学文献资料 合成路线评价指标（3） 操作简便、安全性高、三废处理易 无特殊反应条件，易实施（避免超低温、高压） 反应副产物少，易精制（主产物要70%以上） 试剂保存、转移、反应过程安全（少用或不用有毒、易燃、易爆品） 排放的污染物易防护、处理技术成熟、价廉 工业上选用的合成路线：易实施 前列腺素中间体二甲基酮的合成 （选择较长的易实施路线） 两步合成法 臭氧氧化、 甲基锂反应 难以放大 四步合成法 易于放大 设计下列化合物的合成路线 用反合成分析法 A C D B 试设计出益康唑的最佳合成路线 D 用反合成分析法设计下列化合物的合成路线 讨论题 2 合成路线1 讨论题 2 合成路线2 * * * * * * 还有无另外方法 * * * * * * * * * * 对称切割：这是一种潜在的对称 羰基的位与烯丙基位的切割 * * * 此路线两分子丙酮自反应，再与丙二酸二乙酯反应，原料易得无副反应 * * 对称切断原则 * 偶姻缩合 Acyloin Condensation 羧酸酯在醚、甲苯等惰性溶剂中与金属钠还原偶联生成?-羟基酮 a a b b 设计下列化合物的合成路线 用反合成分析法 A C E F D B 合 成 设 计 小 结（一） 分子考察 结构特征分析:对称性、重复性、特殊性 官能团分布 官能团添加： O -OH -COOEt 找策略键——确定优先切割点 酯、酰胺 烯醚、醚 烯胺、叔胺、仲胺 C C 多环分子公共原子间的键 C—C键多分叉点 C—OH的?位C—C键 找出反合成子——利用经典反应或特殊反应 注意应用添加、转化找出潜在的反合成子 找官能团关系——确定切割转换方式 一基团切断 醇：?-切割（-CN -C?C RMgBr）—转化为醛酮酯 ? -切割 环氧乙烷 烯、醚、卤烃、醛、酮、酯的转化 酸：转化为腈 R-CN 酯、酰胺、酰氯、酸酐的转化 二基团切断 1，2二醇：烯控制氧化、过氧化， ?羟基羰基：酮变炔、羟变卤、苯偶联姻、酯偶联姻 1，3切断: Claisen反应 ，Dieckmann反应 ?-羟基羰基： Aldol反应 ， Reformatsky反应 ??-不饱和羰基： Aldol反应 1，4切断：烯胺-?卤代酸酯，CN- Michael反应 ?-羟基羰基: 环氧乙基?亲电取代反应 1，5切断： Michael反应 1，6切断： 连接 合 成 设 计 小 结（二） 讨论题 1 D 用反合成分析法设计下列化合物的合成路线 讨论题 2 合成路线1 讨论题 2 合成路线2 反应选择性分类 化学选择性（chemoselectivity） 区域选择性（regioselectivity） 立体选择性（stereoselectivity） 选择性控制方法 反应物的选择性控制 试剂与条件选择性控制 官能团选择性保护 反应位点选择性活化 第四节 选择性控制合成设计 反应选择性分类 化学选择性（chemoselectivity） 官能团反应活性大小产生的选择性 区域选择性（regioselectivity） 不对称官能团产生的周围不同反应位点的选择 立体选择性（stereoselectivity） 同一反应位点产生不同立体异构产物的选择 分为 ：非对映选择性（diastereoselectivity） 对映选择性（enantioselectivity） 化学选择性（chemoselectivity） 官能团反应活性大小产生的选择性 不同官能团的反应选择性 同一官能团不同化学环境的选择性 一个官能团在同一体系生成不同产物的控制 区域选择性（regioselectivity）： A-B ， C-D 不对称官能团产生的周围不同反应位点的选择 立体选择性（stereoselectivity）：A-C， B-D 同一反应位点产生不同立体异构产物的选择 化学选择性 选择性控制方法 反应物的选择性控制（受限制） 区域选择 化学选择性