胆石症成因的分子生物学机制研究现状.docVIP

胆石症成因的分子生物学机制研究现状 　　胆石症是我国的一种常见病，近年来有逐年升高趋势。按结石所含的成分，分为3类：胆固醇结石、胆色素结石、混合型结石，其中以胆固醇结石最为多见。胆石症易受各种因素的影响而反复发作， 对人群健康的危害日益严重。有资料表明：人群中有 8% ～11% 的人患有胆石症[1-2]， 我国成年人群胆石症的患病率也较高[3]。有关其危险因素， 国内外开展了不少研究， 发现年龄 、性别 、饮食、代谢以及地理环境因素等与之有关[13]， 但确切的病因和发病机理尚不十分清楚。 　　1 胆石症的危险因素 　　目前研究表明，胆石症的危险因素大致分为3类：①饮食结构，胆石症患者往往多油腻饮食如动物脂肪、油煎食物、肉食、奶油等和早餐不规则等；②患者自身的因素， 如不适当的减肥、多孕产次、高血脂和高血压或女性、年龄、肥胖和体质量指数增加等；③遗传因素，流行病学研究显示胆石病的家族聚集性。美国中西部带北欧白人血统家庭的胆石病遗传度为0.29 [14]。国内杨松[15]等报道317个家系的胆石病遗传度为0. 22。上海瑞金医院于 2000 年研究本地区93个汉族家系， 发现胆石患病率为54%，是人群患病率（5. 6%） 的近10倍， 具有明显的常染色体显性遗传和延迟遗传的特点[11]。此外也有研究证实一些疾病：如慢性肝病 （肝硬化、脂肪肝）、糖尿病、胃切除术、十二指肠憩室等也是胆石病发病的危险因素。 　　2 胆石症形成的遗传因素 　　胆石症的形成机制极其复杂，受遗传因素和环境因素等多方面综合影响，其中遗传因素已受到越来越多的重视。多数学者认为：胆石病是以常染色体显性延迟遗传为特点，具有遗传倾向的一种多基因遗传病，其中多个基因的微效累积影响和后天的环境因素在其发病过程中起主要作用[11-12]。在多种不同且不可知的基因和环境相互作用下会导致胆结石的发生，经过多个实验研究人、人和家属以及动物发现胆固醇结石病具有一定的遗传性。曾经有专家研究近交系的小鼠，从中得知首个小鼠致石基因基因[16]，也因此把研究方向转向了胆固醇结石病在遗传方面的研究 。在研究小鼠的实验中发现，在易成石小鼠和抗成石小鼠的子代中，胆石症遗传症状为显性。因为喂养饲料导致结石的小鼠胆汁中胆固醇与胆汁酸之比以及胆固醇与卵磷脂之比都有明显的升高并达到了饱和状态，而胆固醇的溶解或者是沉淀则由胆固醇的浓度以及它与卵磷脂胆汁酸的比值决定，当比值达到一定时，结石就会形成，一旦新的成石基因功能出现异常或者是不稳定情况也会导致胆固醇磷脂和胆汁酸盐比例出现不协调，胆固醇达到饱和的状态而促使结石形成。 　　3 致石基因的研究 　　致石基因的研究是胆石症研究的深入，是胆石症在分子生物学研究的方向，也是人类攻克自身疾病的追求， 同时反映了当今分子生物学发展以及人类基因组计划的科研方向。早在19世纪中叶就有学者提出胆石病具有遗传性的观点。Mc Connell也提出胆石病具有遗传性的特点，并认为胆石病是多基因遗传病。胆石病发病率在本家系高达53 .24%，是普通人群患病率的4～5倍， 遗传度在I 级亲属达138%±7%，同卵双生子同病率100%[17]。通过系谱分析，发现患病机会在男女之间是均等，未出现隔代遗传现象，符合常染色体显性遗传特点。 　　胆石症的发生可由多种未确定基因和环境的复杂相互作用所形成。通过对人群、家系和动物研究提示胆固醇结石病具有遗传性。1995年Paigen和Cnrey 等利用近交系小鼠， 发现了首个小鼠致石基 因） L i t h 1基因，由此开始了胆石病在遗传基础方面的研究[4]。实验中发现， 在易成石小鼠和抗石小鼠的子代中， 胆石症具有显性遗传性状， 而且在135个子代小鼠 中102个形成胆石， 成石与未成石之比在 3：1， 提示胆石病为多基因遗传， 至少有2个以上基因控制结石病发生， 因为在子代鼠中成石和不成石之比不在 1：1 单基因遗传范围内。在对成石小鼠进行基因扫描也证实， 至少有两个基因和胆石病连锁， 发现2号染色体D2 M i t 1 1 和D2 M it6 6 存在小鼠致石基因， 因此命名为L ith1基因[19]。 此后又相继发现了几个致石基因， 分别定位于6、7、8 、10、19 和 X 染色体[5]。这种基因的存在使喂养致石饲料的小鼠胆汁胆固醇与卵磷脂之比、胆固醇与胆汁酸之比明显升高， 并早达到饱和值， 胆固醇溶解和沉淀依赖于胆固醇浓度及其与卵磷脂、胆汁酸的比值， 比值的升高导致胆固醇析出形成结石。另有研究显示， 在易致石鼠中发现胆囊收缩素受体A （ CCK2A ） 呈下降水平， 人类CCK2A 受体基因和动物CCK 基因分别位于5、9 染色体， 显然不是Lith1 基因的候选基因。在致石饲料喂养下可使此类小鼠出现胆囊容积增