肠促胰素及其相关药物(DDP-4GLP-1)分析.pptVIP

肠促胰素 糖依赖性胰岛素释放肽 （ glucose -dependent insulinotropic polypeptide， GIP） 又称肠抑胃肽， 是由十二指肠和空肠黏膜K细胞产生的多肽，具有促进胰岛素细胞增殖、存活，促进胰岛素分泌以及改善胰岛素抵抗的作用。 胰高糖素样肽 （ glucagon -like peptide，GLP-1） GLP-1 是胰高血糖素原的衍生物， 是在胰岛α 细胞、回肠和结肠 黏膜L 细胞和脑干神经元中生成的多肽。作用明显高于GIP。 GLP-1 在人体中的作用 GLP-1促胰岛素分泌----葡萄糖依赖性 利拉鲁肽---诺和力 艾塞拉肽—百泌达 DDP-4抑制剂 感谢各位老师的关注！ * 促进胰岛素分泌，结合胰岛β 细胞上的受体， 增强胰岛素从胰岛素分泌囊泡中的胞吐 作用。但为葡萄糖依赖性。 抑制胰高血糖素分泌，但在发生低血糖时， GLP-1 不抑制胰高血糖素的分泌。 抑制胃排空GLP-1 可抑制胃肠分泌和动力， 延迟胃排 空。 抑制摄食， 降低能量消耗 讨论 胰高糖素样肽1 (GLP-1)的活性和葡萄糖刺激的胰岛素分泌结合起来，共同造成胰岛素分泌增多。 存在 GLP-1激活的途径，则延迟膜的复极化，使钙 (Ca2+)内流的时间延长。 细胞内 Ca2+ 浓度升高使胰岛素释放量进一步增加。 背景 GLP-1对胰岛素分泌的刺激作用是葡萄糖依赖的，需要葡萄糖的浓度正常或升高。 沙格列汀主要经肝脏代谢，与西格列汀和维格列汀不同，其主要代谢产物5-羟基沙格列汀也是一个特异性、可逆性的DPP-4酶抑制剂，其对DPP-4的抑制作用约为沙格列汀的一半。因此，虽然沙格列汀的半衰期较短，但由于其活性代谢产物和与DPP-4酶共价结合方式，仍可保证一天一次给药即可维持24小时对DPP-4酶的抑制作用。 三种DPP-4抑制剂的清除途径不同，西格列汀主要经肾清除，维格列汀主要经肝清除，而沙格列汀同时通过肝肾清除，沙格列汀的相对清除速度较快，因此，不易在体内形成药物累积 * 沙格列汀可用于轻度、中度、重度肾功能不全患者的糖尿病治疗，中度、重度肾功能不全患者治疗时剂量需减半；同时也可用与轻/中度肝功能不全患者的糖尿病治疗。 西格列汀与沙格列汀在特殊人群中的应用情况类似，可用于轻度、中度、重度肾功能不全患者及轻/中度肝功能不全患者的糖尿病治疗。 而维格列汀由于临床研究中经验有限，不推荐中度、重度肾功能不全患者使用，同时推荐肝功能不全患者使用时定期检查肝功能。 可见沙格列汀在肝肾功能不全患者中的应用范围较广，且安全性良好。 * * * Liraglutide is a once-daily human GLP-1 analogue In creating liraglutide, two modifications to the amino acid sequence of GLP-1 are made: a fatty acid is acylated to lysine（赖氨酸） at position 26 and the lysine at position 34 is replaced with arginine精氨酸. J Med Chem. 2000 May 4;43(9):1664-9. Potent derivatives of glucagon-like peptide-1 with pharmacokinetic properties suitable for once daily administration. Knudsen LB, Nielsen PF, Huusfeldt PO, Johansen NL, Madsen K, Pedersen FZ, Th?gersen H, Wilken M, Agers? H. Abstract A series of very potent derivatives of the 30-amino acid peptide hormone glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is described. The compounds were all derivatized with fatty acids in order to protract their action by facilitating binding to serum albumin. GLP-1 had a potency (EC(50)) of 55 pM for the cloned human GLP-1 receptor. Many of the compounds had similar or ev