利用氧化还原敏感壳交联反应制备能控制释放纳米粒子的活性生物药剂.doc

用不同颜色标注的是整片论文中用到的比较多的简写 利用氧化还原敏感的壳交联反应制备能控制释放纳米粒子的活性生物药剂 Guohua Jiang，Yin Wang，Rui Zhang，Rijing Wang，Xiaohong Wang，Ming Zhang，Xinke Sun，Shiyong Bao，Tao Wang，Sheng Wang 高等纺织材料和制造技术重点实验室(教育部)，浙江科技大学,杭州310018,中国 材料工程系，材料与纺织学院，浙江科技大学，杭州310018，中国 材料与技术部，材料与纺织学院，浙江科技大学，杭州310018，中国 支持信息： 摘要：氧化还原敏感的壳交联(SCL)聚[2-(二甲基氨基)乙基甲基丙烯酸酯]-b-聚苯乙烯嵌段(PDMAEMA-b-ps)纳米粒子已经可用无表面活性剂?可逆加成断裂链转移聚合的两亲性C12H25-PDMAEMA(聚甲基丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯)共聚物作为稳定剂来制备。核磁共振(1HNMR)，动态光散射(DLS)，和透射电子显微镜(TEM)进行调查的组合物和所得到的纳米粒子的外貌如图 然后，用所制备的纳米粒子作为载体做成胶囊的疏水性药物的释放可以通过氧化还原剂二硫苏糖醇(DTT)触发。壳交联(SCL)纳米颗粒具有良好的生物相容性。这些特性表明，这些纳米粒子作为药物载体很有前途。 最近几年已经有相当多的关于壳交联(SCL)的合成与具有环境敏感特性的纳米粒子研究，并且成为人们关注的焦点[1-6]。到目前为止，已经开发了几种制备壳交联(SCL)纳米粒子的方法，如与双官能交联剂[7-9]的紫外线辐射[10,11]等反应。在制造过程中一个重要的考虑因素是这样的多步交联过程是繁琐和昂贵的。因此，我们迫切的需要一种能利用一锅法来制备壳交联(SCL)纳米颗粒制剂的方法。目前，(逆)细乳液聚合法结合可控自由基聚合(CRP)技术已被广泛用作于精确构建纳米载体[12-17]的一个强大的工具。然而，一个缺点是目标载体被污染的表面活性剂浓度相对较低，但幸运的是，无表面活性剂(SFE)可逆加成断裂链转移乳液(RAFT)-聚合(SFE-RAFT)，在原则上，可以在一定程度上解决这些缺点。 基于这种有胶乳的合成方法有许多例子，例如无表面活性剂可逆加成断裂链转移乳液-聚合(SFE-RAFT)已经间接的用于制备共聚的苯乙烯[18-21]，甲基丙烯酸正丁酯[22]，丙烯酸正丁酯[23]，甲基丙烯酸甲酯[24]。然而，这些例子都强调对聚合反应动力学和形态控制。最重要的是，大多数这些纳米载体不能被特定的刺激切割，这将阻碍工程中的实际应用。我们以前的研究表明，二硫苏糖醇(DTT)这种氧化还原剂的存在下，双-(丙烯酰氧乙基)二硫化物(BAEDS)是一种氧化还原敏感和可切割的交联剂。因此，如果将这类交联剂引入到目标纳米粒子内，就可以对药物的释放速率起到有效调节作用。此外，据我们所知，还没有一个被无表面活性剂可逆加成断裂链转移乳液-聚合(SFE-RAFT)及其在药物控释系统中的应用制备的氧化还原敏感的纳米粒子(SCL)的报告。 在目前的工作中，氧化还原敏感的纳米粒子(SCL):聚[2-(二甲基氨基)乙基甲基丙烯酸酯]-聚苯乙烯嵌段(PDMAEMA-b-ps)和吲哚美辛胶囊(PDMAEMA-b-ps)纳米粒子已经以C12H25-PDMAEMA共聚物为稳定剂，由SFE-RAFT系统制备成功。然后，又对吲哚美辛（IND）在不同pH值条件下的释放反应及其生物相容性进行了研究。 我们以往的研究表明，（逆）细乳液聚合法结合无表面活性剂(RAFT)聚合可应用于制备SCL纳米粒子[14-16]。然而，所制备的纳米载体可以被表面活性剂污染。此外，纳米颗粒的直径可以通过交联剂用在乳液体系中的量来控制。当交联剂的含量超过0.2mmol时，所制备的纳米粒子的粒径会大于200 nm（支持信息，图S1），这是增强的渗透和滞留（EPR）的阈值效应25,26。因此，在这项工作中，用SFE-RAFT法制备SCL纳米粒子时将双-(丙烯酰氧乙基)二硫化物(BAEDS)的量设定为0.1mmol。预期最终的纳米颗粒将包含聚甲基丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯(PDMAEMA)外壳，交联聚苯乙烯(PS)中间壳和C12H25内芯三个不同的区域。 制造SCL纳米粒子的示意图是方案1。 方案1： 图1显示C12H25-PDMAEMA (A)，PDMAEMA-b-ps（B），和SCL纳米粒子（C）在氘代氯仿（CDCl3）中的核磁共振谱图 图1： 在δ= 1.82和0.90 ppm峰是由亚甲基和甲基团(S-CH2-C-CH3)产生的。同时，在δ= 4.06和2.56 ppm质子峰则由