小G蛋白幻灯片.pptVIP

探求他汀类药物、FTIs及其发展 ——针对小G蛋白设计的发展 帕尔哈提 章志帮 单双 何依 小G蛋白 具有GTP酶活性，在细胞信号通路中起信号转换器或分子开关作用的蛋白质。 分子量较小，在20-30kDa之间，不是以α、β、γ三聚体方式存在，而是单体分子 小G蛋白 小G蛋白包括五个亚族, ( 1 ) Ras, ( 2 )Rho 家族如Rho /Rac / cdc42 等, ( 3 ) Arf /Sar1, ( 4 )Rab, (5) Ran, 在这五个亚族中, Ras和Rho家族发挥主要作用。 小G蛋白的主要代表 ras表达产物为一种小G蛋白。小G蛋白同ras蛋白具有同源性，同属于ras超家族（ras superfamily）。 哺乳动物G蛋白中属ras超家族约有50多个成员，根据它们序列同源性相近程度又可以分为Ras、Rho和Rab三个主要的亚家族。 Ras Rho和Rab Ras蛋白主要参与细胞增殖和信号转导； Rho蛋白对细胞骨架网络的构成发挥调节作用； Rab蛋白则参与调控细胞内膜交通。 小G蛋白——ras蛋白和信号转导 小G蛋白——ras蛋白和信号转导 EGF、PDGF等生长因子与其受体结合 TPK激活 生长因子受体（含SH2区）的连接蛋白Grb2与受体结合， 胞浆中具有鸟苷酸交换因子活性的Sos吸引至细胞膜， Sos 促进无活性Ras所结合的GDP为GTP 所置换， Ras活化 激活的Ras活化Raf（又称MAPK kinase kinase,MAPKKK） 激活MEK(又称MAPK kinase,MAPKK)， 细胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated kinase,ERK)激活 帮我做成一个流程图好么？ 信号转导与疾病发生 细胞信号转导——各类细胞信号通过细胞膜和信号分子引起细胞基因表达改变的过程。可以说，几乎所有的重要的生命现象都与细胞信号转导有关。 细胞信号转导的异常会导致细胞生长分化代谢和生物学行为障碍，进而引起各种疾病乃至肿瘤的发生。 针对小G蛋白 小G蛋白具有GTP结合的激活状态和GDP结合的失活状态。 其生物学功能取决于在细胞膜上的准确定位,只有经过异戊二烯化的小G蛋白才能固定于细胞膜的内侧面发挥生物学活性。 针对小G蛋白 只有经过异戊二烯化的小G蛋白才能固定于细胞膜的内侧面发挥生物学活性。 他汀类药物 他汀类药物是2O世纪8O年代后期开发研制的血脂调节剂，被公认为是降低血浆低密度脂蛋白(LDL)和血浆胆固醇(CH)的有效药物。 他汀类药物作为高效和安全的降脂药，同时具有对心血管良好的保护作用，被广泛的用于防治心血管疾病。 他汀类药物 洛伐他汀(lovastatin，美降之)、 氟伐他汀(fluvastatin，来适可)、 辛伐他汀(simvastatin，舒降之)、 普伐他汀(pravastatin，普拉固)、 阿托伐他汀(atorvastatin，阿乐) 西立伐他汀(cerivastatin，拜斯亭) 他汀类药物治疗心血管疾病原理 他汀类药物 通过抑制肝脏合成胆固醇的限速酶(HMG-CoA还原酶)的活性，从而使肝内胆固醇的合成减少，由于肝内胆固醇水平的下降可解除对低密度脂蛋白胆固醇(LDL)受体基因的抑制，使肝脏内LDL受体合成增加，从而使血浆中大量的LDL被肝脏摄取而清除。 这类药物降胆固醇(TC)作用最强，同时也能降低甘油三酯(TG)和升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL)。 他汀类药物与小G蛋白 同时，他汀通过抑制肝脏HMG-CoA还原酶的活性，抑制炎性细胞中信号转导蛋白的异戊二烯化，进而影响小G蛋白/NF-KB转导途径从而发挥抗炎作用。 他汀类药物, RhoA 发现： Takafumi等在研究动脉粥样硬化疾病时发现,辛伐他汀显著减少巨噬细胞RhoA 蛋白膜含量 Naoya等发现,辛伐他汀能抑制小牛血清所诱导气道平滑肌细胞RhoA膜含量的增加。而RhoA 的活性和心肌细胞肥大密切相关。 机制： RhoA /ROCK部分通过降低内源性一氧化氮合酶( eNOS)表达减少一氧化氮(NO)生成,而NO含量的降低对心肌细胞肥大进程起着显著的促进作用。（Kino等[ 16 ]在研究AngⅡ诱导大鼠心肌细胞肥大的体外实验时发现,氟伐他汀能够降低大鼠心肌细胞的肥大以及ROCK和Cyclin D1活性。） 他汀类药物, Ras 发现： Takafumi等报道,辛伐他汀能够抑制粒-巨噬细胞集落刺激因子所诱导大鼠腹膜巨噬细胞Ras活性的增加,并且这种抑制作用能够被类异戊二烯中间体FPP完全逆转。 机理: Senthil等在长期观察β2MHC Q403转基因家兔时发现,随着心肌细胞肥大进程,膜结合的Ras含量随之增加,并且磷酸化的MA