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遗传图的制作和基因定位 By Li Gang 人类Y染色体急剧退化？ 观点1：美国麻州剑桥怀海德生物医学研究所研究人员David Page认为，在染色体进化过程中基因流失的速度将会减缓，人类Y染色体在今后的600万年里都不会消失。 观点2：澳大利亚国立大学的基因研究员Jennifer A. Marshall Graves十分赞成Y染色体最终将消失的理论，她认为真正的问题只有一个，就是Y染色体什么时候会消失，而不是Y染色体会不会消失。她指出，一些动物体内的Y染色体早已经消失，我们没有理由希望这种情况不会在人类身上发生。一旦发生的话，人类体内的其他染色体可能会接管Y染色体决定性别的功能。 利用有丝分裂进行基因定位 同源染色体联会被认为染色体交换的前提，在减数分裂中同源染色体联合是一个必经的过程，因而减数分裂中染色体的联会是一个经常发生的事件。但多数生物的体细胞在有丝分裂过程中同源染色体不联会，因而染色体交换甚至同源染色体配对在有丝分裂中是不常见的，但通过X射线的照射可以增加其发生的频率。 基因定位一般通过减数分裂过程中基因间的重组频率来确定的，但通过有丝分裂交换也可以进行基因定位，其原理是依据体细胞同源染色体的交换使得染色体远侧的杂合基因纯合化的规律，然后推导基因的位置和距离。有丝分裂交换定位对于那些不进行有性生殖的生物如黑曲霉（Aspergillus niger）、酱油曲霉（A. sojae）等的基因定位具有重要的价值。 从上图可以看出，离着丝粒越近的基因纯合化的机会越小，离着丝粒越远的基因则纯合化的机会越大（如a只有1次，而e则有5次）。现假设观察到对a，b，c，d，e中任何一个基因是纯合子的个体300个，分布如下： abcde bcde cde de e 总数 100 60 75 40 25 300 当a是纯合子的时候，b也是纯合子，但在有些克隆中，当b是纯合子的时候，a却不是，这说明a比b更靠近着丝粒。分析所有的克隆表型所出现的频率反映了某个有丝分裂交换所发生的频率，这个频率就可以用来计算有丝分裂图距。根据上面的例子，在a和b之间发生交换产生bcde的纯合子表型，因此a和b之间的重组值为60/300 20%，即a-b之间的图距为20。依次类推，a，b，c，d，e及着丝粒间的有丝分裂染色体图为： a b c d e 20 25 13.3 8.3 有丝分裂定位数据和减数分裂定位数据，二者可能在数值上相差甚远，但二者得到的基因顺序是一致的。 4 人类基因定位的基本方法 人类基因定位所要解决的问题跟其他生物是一样的，即（1）所研究的两个基因是位于不同的染色体还是位于同一条染色体上，即它们是连锁的还是自由组合的；（2）如果是位于同一条染色体上，那么基因间的距离是多少。 人类基因定位的第一步是将人的基因（或遗传标记）定位在特定的染色体上。目前对人基因进行定位的方法主要有家系分析法、体细胞杂交法、核酸杂交技术等。 第一个定位的人类基因是红绿色盲基因，它是1911年由E.B.Wilson（Edmund Beecher Wilson）于1911年定位成功的。 家系分析法（pedigree method） 通过分析、统计家系中有关性状的连锁情况和重组率而进行基因定位的方法叫家系分析法，其中连锁分析法（linkage analysis）是最常用的方法之一。 家系分析法是最古老也是比较成熟的遗传学研究方法，通过这种方法已经把红绿色盲、血友病A、G6PD等遗传病基因定位在X染色体上。 遗传标记的多态性（polymorphism） 所谓多态性，是指在一个（个体、细胞或分子）群体中，某一遗传特性存在若干种类型。 如果某个基因特别是致病基因与某个标记非常接近，通过家系的连锁分析，即可确定该基因在某一染色体上甚至某一点。 目前已经发展了RFLP、小卫星和微卫星、SNP等新型遗传标记。 性连锁基因的定位 最常用的家系分析是性连锁分析。其原理是如果某性状只出现于男性，则一般可将决定这个性状的基因定位于Y染色体上（注意排除限性遗传）。根据伴性遗传特点，男性的X染色体总是来自他的母亲，而这条X染色体又总是传给他的女儿，所以正常情况下X染色体上的基因不会出现直接从男性到男性的遗传方式，而是隔代交叉遗传，从外祖父传给外孙。如果两个性状都表现为隔代交叉遗传，则可判断这两个性状的基因都在X染色体上，或可以说这两个基因是X连锁的。 外祖父法（grandfather method） 对于X染色体上的基因来说，只需要知道母亲的基因型为双重杂合体（即两对基因都处于杂合状态），即可以根据双重杂合体的母亲所生儿子中有关性状的重组情况估计出重组率（因为Y染色体不含此基因，相当于隐性）。而母亲X染色体上的基因组成，可以由外祖父的表型得