2012诺贝尔得主山中伸弥发现IPS历程.docVIP

◇◇新语丝 从骨科医生到诺贝尔奖 　　——山中伸弥发现iPS的研究历程 　　作者：toptip 　　引言 　　山中伸弥（Shinya Yamanaka）获得诺奖已经有几天了，虽然两年前在听完 他的讲座后我兴致很高地写了两篇博客，这些天我却没有多少动力再写一篇完整 的文章来介绍他的工作。 　　我一直对中国现在还盛行的规划性科研，应用导向型科研耿耿于怀。这些所 谓的重大项目在立项的当初对目标/前景写得宏大无比，之后却通常草草收场。 如果那些重大项目真的能实现立项当初的用意，那诺贝尔奖早就在中国遍地开花 了。广大科研人员都觉得这种运行模式是一个笑话，饶毅、施一公等大牛也重炮 轰击，但是分钱游戏还在进行着。而公众，包括相当一部分科研人员也并不了解 科研的自身规律，总是一再地问做基础研究有什么用。 　　Shinya Yamanaka的成功是典型的小实验室自由探索的成功。他的成功再一 次提示，有相当多的科学突破是不可预测的。如果中国有大批优质的小实验室得 到稳定的资助，那么类似的科学突破就会随机但是必然地产生。从这种意义上讲， 展示Shinya Yamanaka在研究过程中的这种随机性和必然性，向公众科普科研活 动是如何进行的，是值得我花一点时间的。 　　解析Shinya Yamanaka发现诱导干细胞（iPS）的来龙去脉比较简单，就是跟 踪他顺次研究的基因：ApoBEC1-Nat1-Fbx15，最后发现iPS。有趣的是他在顺次 研究这些基因的时候转了两次方向：ApoB是血脂蛋白，研究它的编辑酶ApoBEC1 是为了调节血脂，但是却意外发现过表达ApoBEC1的小鼠得了肝癌；为了研究致 癌机理，Shinya找到ApoBEC1的下游蛋白Nat1，Nat1的敲除导致小鼠在胚胎期死 亡，以及胚胎干细胞在体外无法分化；于是他又开始研究起胚胎干细胞，找到许 多胚胎干细胞特异表达的基因，其中之一是Fbx15，最后用Fbx15敲除鼠建立 assay（筛选方法/系统），幸运地筛选出了iPS。 　　从骨科外科到博士阶段 　　Shinya Yamanka念高中时迷上柔道，因为受伤经常上医院，他在爸爸的建议 下随后考入国立神户大学医学部，准备以后做一名骨科外科医生。大学毕业做临 床实习期间，他发现自己对手术其实没有什么天分，别人做20分钟的手术他两个 小时也未必完成；并且他觉得做医生再优秀也只能帮助少数的病人，而医学研究 有成果的话通常可以帮助更多的病人，所以他的兴趣转向基础医学研究。在大阪 市立大学博士期间，Shinya的主要工作是研究血压调节的分子机理[1, 2]。在研 究过程中，Shinya对小鼠转基因和基因敲除技术感到震惊，于是他在申请博士后 位置的时候联系的都是利用这些技术的实验室。 　　博士后阶段-ApoBEC1 　　1993年，这位失败的骨科医生最后被加州Gladstone Institutes的Thomas Innerarity纳入门下。Thomas实验室研究的是血脂调节，跟Shinya博士期间的工 作有点关系。Shinya的新课题是研究ApoB mRNA的编辑蛋白ApoBEC1。 　　ApoB是低密度脂蛋白的主要构成成分。ApoB mRNA可以被编辑酶ApoBEC1脱氨 提前终止翻译，形成两种不同大小的蛋白：全长的ApoB100和大约一半长的 ApoB48。经编辑后的ApoB48在血浆中会被迅速清除。Thomas预测，在肝脏中过表 达ApoBEC1，血脂可能降低；如果这个模型可行的话，也许未来通过基因疗法可 以帮助一些肥胖病人降低血脂。 　　Shinya一周七天地勤奋工作，花了六个月做成了转基因鼠。有一天早上，帮 他维护小鼠的技术员告诉他：Shinya，你的许多小鼠都怀孕了，可是它们是公的。 Shinya说你不是跟我开玩笑吧。他到老鼠房一看，果真有很多公鼠看起来怀孕了。 他解剖了其中几只，发现原来是小鼠得了肝癌，肝脏肿大撑大了肚皮。 　　ApoBEC1过表达后低密度脂蛋白是降低了，但是高密度脂蛋白却升高了，同 时还得了肝癌，这买卖不合算啊[3]。Shinya在一次讲座中总结了其中的经验教 训：其一，科学是不可预测的；其二，不要尝试在病人身上做新基因的治疗；其 三，也许最重要的是，不要相信导师的假说。 　　Thomas对结果不能符合预期很失望，但是这个预想之外的结果却勾起了 Shinya的好奇心：究竟是什么机理使小鼠得肿瘤的呢？好在Thomas足够开明，他 允许Shinya偏离实验室的主攻方向，继续探索ApoBEC1的致癌机理。可以想见， ApoBEC1过表达以后也可能会编辑ApoB之外的其它mRNA，找到这些mRNA也许可以 解释ApoBEC1为什么能致癌。 　　由于已知ApoBEC1需识别底物mRNA的特异序列才能编辑，Sh