2012第三章药物对肝脏的毒性作用精读.ppt

第三章药物对肝脏的毒性作用 第一节 肝脏的结构、功能与毒性关系 肝脏的特点 1.肝脏是机体最大的器官，占总体积的5％。 2.药物或其它化学物质不论通过什么途径吸收，进入体循环后，都将被肝脏提取和 或 被肝脏代谢。 3.肝脏能容纳30％心排血量，在任何给定时间都有10％、15％总血量存在于肝脏中。 4.由于肝脏是经口服或腹腔给药后，含药血液第一个分布的器官，特别能受这些药物的影响。 5.肝脏对药物代谢的首过效应，与其它组织相比，肝脏通常处于具有潜在毒性药物最高浓度中。 6.体内药物生物转化的初级器官。在生物转化中，药物主要经过灭活代谢并由此增加极性；但也有少数药物在生物转化中形成毒性活化物或短暂活性物质，肝脏可由此而受损害。 肝脏的主要生理功能 肝脏是人体的重要器官，有很多功能。有人 把肝脏比作体内的化工厂，肝内进行的生物 化学反应达500种以上，其主要生理功能主要 体现在以下几个方面：  1、代谢功能 第二节肝脏毒物的分类和特点 第二节 肝脏毒物的分类及特点 能引起肝脏损害的物质称为肝脏毒物。 肝脏是外源性物质代谢的中心器官，故极易受到损害。 肝脏毒物可根据其来源、用途、化学结构类型、病因学等进行不同分类。 根据病因学对肝脏毒物的分类，有助于我们对其毒性的性质和特点进行认识，从而更好地进行预防和治疗。 第二节 肝脏毒物的分类及特点 根据病因学，将肝脏毒物分为真性与体质依赖性。 真性即接触后肝损害发生率高，潜伏期短，与剂量大小有直接关系，并能在实验动物中复制出相似的肝损害。对于药物来说，真性对肝脏的毒性，是其药理作用的延伸，或者是由药物或其代谢产物引起的肝脏毒性，通常可在动物实验中发现，成为预测人体可能发生肝脏毒性的依据。 第二节 肝脏毒物的分类及特点 真性肝脏毒物，又可根据其作用机理，将其分为直接和间接肝脏毒物。 直接肝脏毒物能直接损伤肝细胞的胞浆膜、内质网或其他细胞器。 第二节 肝脏毒物的分类及特点 间接肝脏毒物首先干扰某些代谢途径或细胞内大分子的代谢，由于这些代谢紊乱导致细胞结构的变化。 肝脏毒物的直接和间接两种作用也不能截然分开。 第二节 肝脏毒物的分类及特点 体质依赖性多为药物，他们的肝脏毒性主要决定于病人的性状,表现为对药物的反应发生质的变化，可能是遗传因素引起，或者是获得性药物变态反应。这类药物的肝损害主要表现为胆汁郁积，且仅在小部分接触者中发生，潜伏期长短不一，与剂量无关，不易在实验室复制出来，因而难以在首次用药时预防其肝脏毒性。 肝脏毒物的评价标准 四氯化碳是公认的典型的肝脏毒物，毒性较强，对各种实验动物和人均能造成肝损害，常以它的毒性指数来比较其它肝脏毒物的毒性． 毒性指数 四氯化碳:l， 亚硝基二甲胺 DMN :200， 黄曲霉毒素B1 AFB1 :1000。 第三节 药物引起的肝损害类型及机理 第三节 药物引起的肝损害类型及机理 药物引起的肝损害，国外报道发生率为9.5％左右。多在用药后2—8周内出现临床症状： 1.发热、乏力、消化道症状、皮肤瘙痒、黄疽、皮疹和多型性红斑。 2.肝肿大、压痛及叩击痛。 慢性药物性肝损害时：肝、脾肿大，出血倾向，门脉高压症。 实验室检查：白细胞总数、嗜酸性细胞数增高； 肝功能检查：血清天门冬氨酸氨基转移酶 SALT 、血清碱性磷酸酶 SAKP 升高。 二、药物性肝损害机理 （一）肝坏死 （二）脂肪肝 （三）胆汁郁积 （四）纤维化及肝硬变 （五）慢性坏死性肝炎 （六）肝瘤变 死亡模式 肝坏死的机理 自由基形成学说 活性氧形成学说 共价结合学说 蛋白质合成抑制学说 溶酶体受损学说 肝坏死的机理 1.自由基形成学说 肝坏死的机理 2．活性氧形成学说 肝坏死的机理 肝坏死的机理 蛋白质合成抑制学说 溶酶体受损学说 二 脂肪肝 概念：肝脏中脂质含量超过肝脏重量的5％或在肝脏组织切片中有大量可以着色的脂肪滴出现，即或称为脂肪变性或脂肪变，而发生脂肪变的肝脏称为脂肪肝。 特点 可逆； 不引起肝细胞坏死； 不论急性或慢性肝损害，均可表现出肝脂肪变性； 四环素：急性作用； 乙醇和氨甲蝶呤：慢性作用； 肝细胞内脂肪代谢 来源 去路 脂肪肝发病机制 ①游离脂肪酸供应过多。如DDT、尼古丁与肼类。 ②甘油三酯合成增加。如异丙醇、巴比妥类。 ③脂蛋白合成障碍。如乙醇、四氯化碳或霉菌毒素。 ④脂肪酸氧化减少。如乙醇。 三 胆汁郁积 概念 生化特征 原因 胆汁形成 三 胆汁郁积 代表药物： 红霉素、氯丙嗪、口服避孕药、类固醇激素等。 毒性表现： 黄疸和瘙痒。 实验室检查： 血清胆红素、碱性磷酸酶、5-核苷酸酶和Υ-谷氨酰转肽酶显著升高 三 胆汁郁积 作用机理 1、毛细胆管细胞膜损伤，造成胆汁酸分泌功能障碍。 2、胆小管管