糖尿病,病因社区卫生教育.docVIP

一 1型糖尿病 绝大多数为自身免疫性1型糖尿病，其病因和发病机制尚未完全阐明，目前认为与遗传因素、环境因素及自身免疫因素有关。 1．遗传因素：遗传在1型糖尿病的发病中有一定作用。对1型糖尿病同卵双胎长期追踪，发生糖尿病的双生一致率可达50％。然而，从父母到子女的垂直传递率却很低，如双亲中一人患1型糖尿病，其子女患病的风险率仅为2％～5％。 遗传学研究显示1型糖尿病是多基因、多因素共同相互作用的结果。迄今已发现与发病有关的基因位点至少有17个，分布在不同的染色体上，目前认为人 组织相容性抗原 HLA 基因 即1型糖尿病1基因，定位于染色体6p21 是主效基因，其余皆为次效基因。90％～95％的1型糖尿病人携带HLA- DR3、-DR4或-DR3/-DR4抗原，但HLA-DR3、-DR4抗原携带人群只有0．5％发生1型糖尿病，提示HLA-DR3、-DR4是1型糖 尿病发生的背景条件。HLA-DQ位点为1型糖尿病易感性的主要决定因子。HLA-DQB链57位是天冬氨酸，为1型糖尿病的抵抗基因，若不是天冬氨酸， 而是缬氨酸、丙氨酸或丝氨酸等，则是其易感基因；HLA-DQA链52位是精氨酸，则对1型糖尿病易感。当细胞表面表达为HLA-DQA52精氨酸及 -DQB57非天冬氨酸，即DQA52Arg＋纯合子及DQB57Asp-纯合子时，患病的相对风险最高。此外，近年来还发现HLA其他某些位点的基因如 TNFβ基因和热休克蛋白70 heatshockprotein70，hsp70 基因或某些非HLA基因多态性也与1型糖尿病易感性有关。 2．环境因素 与1型糖尿病发病有关的环境因素主要有病毒感染、化学物质及饮食因素等，以病毒感染最重要。 1 病毒感染：已发现腮腺炎病毒、柯萨奇B4病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、脑心肌炎病毒及肝炎病毒等与1型糖尿病发病有关。其机制为：①病毒直 接破坏胰岛B细胞；②病毒损伤胰岛B细胞后激发自身免疫反应，进一步损伤B细胞；③病毒作用于免疫系统诱发自身免疫反应。在这些机制中可能有遗传因素参 与，使胰岛B细胞或免疫系统易受病毒侵袭或使免疫系统对病毒感染产生异常免疫应答反应。病毒感染诱发自身免疫反应的机制尚不十分清楚，可能与病毒抗原和宿 主抗原决定簇结构之间存在相同序列有关。 2 化学因素：对胰岛B细胞有毒性作用的化学物质或药物 如Vacor、四氧嘧啶、链佐星、喷他脒等 侵入胰岛B细胞，导致B细胞破坏，如B细 胞表面是1型糖尿病的HLA-DQ易感基因，B细胞就可成为抗原呈递细胞，诱发自身免疫反应，导致选择性的胰岛B细胞损伤和糖尿病。 3 饮食因素：据报道牛奶喂养的婴儿以后发生1型糖尿病的风险性高，有人认为与牛奶与胰岛B细胞表面某些抗原相似有关。“分子模拟机制”认为，当抗原决定簇相似而又不完全相同时，能诱发交叉免疫反应，破坏免疫耐受性，激发自身免疫反应，甚至产生自身免 疫性疾病。牛奶蛋白只对有HLADQ/DR易感基因的个体敏感，引发自身免疫反应使胰岛B细胞受损害而引发1型糖尿病。 3．自身免疫因素：约90％新发病的病人循环血中有多种胰岛B细胞自身抗体，目前发现至少有10种，其中重要的有胰岛细胞自身抗体 ICA 、胰岛素自身抗体 IAA 、谷氨酸脱羧酶自身抗体 GADA 及酪氨酸磷酸酶自身抗体等。这些抗体均为胰岛B细胞自身免疫和损伤的标志， 在糖尿病发病前，血清中已存在某些抗体，这对1型糖尿病的预测有一定意义。ICA是胰岛内四种细胞所共有的一种胞浆成分的抗体；GADA和IAA相对比较 独立，但后者与外源性胰岛素引起的抗体不能区别。现在趋势可用GADA和IA2来筛查。 细胞免疫在1型糖尿病发病中的作用比体液免疫更为重要。新发病的1型糖尿病病人在部分胰岛炎症浸润细胞及B细胞表面可观察到HLA-DR抗原的异 常表达和 或 IL-2受体及胰岛内分泌细胞表面HLA-1类抗原的过度表达；病人外周血中CD4+/CD8+比例增高，IL-1、TNRα、INFr增 加。IL-1是一种选择性胰岛B细胞毒素，高浓度和长时期作用可导致B细胞破坏和胰岛素分泌减少，该作用受到TNRα的加强，IFNr起协同破坏作用。 胰岛B细胞的破坏可分为两期：①启动期：环境因素在IL-1、TNFα和IFNα等细胞因子介导下启动胰岛B细胞的损伤。②持续 扩展 期：若胰 岛B细胞表面是1型糖尿病的抵抗基因，B细胞就不易成为抗原呈递细胞，若为易感基因，则B细胞就可能成为抗原呈递细胞，能将B细胞损伤后释放的抗原直接或 经巨噬细胞摄取和处理后交给并激活T淋巴细胞。活化的T细胞大量增殖，分化成能杀伤B细胞的细胞毒性细胞并释放多种细胞因子，IL-2刺激B淋巴细胞产生 针对抗原的特异性抗体，IFNr激活自然杀伤细胞。在这一细胞介导的免疫应答进程中，胰岛B细胞的自身