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第五章毒性作用的影响因素 影响毒性作用的因素 化学物因素； 机体因素； 环境条件； 化学物的联合作用。 第一节 化学物因素 一、化学结构 研究意义 开发高效低毒的新化学物； 推测新化学物的毒作用机制； 预测新化学物的毒性效应； 预测新化学物的安全接触限量。 (一)取代基的影响 苯：麻醉、抑制造血 烷烃类 取代基愈多，毒性愈大 （二）异构体和立体构型 异构体的生物活性有差异。 g、d-六六六急性毒性强； b-六六六慢性毒性大； α、g-六六六兴奋中枢神经系统； b、d-六六六抑制中枢神经系统。 （三）同系物的碳原子数和结构的影响 直链饱和烃多具有麻醉作用 甲烷和乙烷； 丙烷起：麻醉作用、脂溶性； 碳原子数是奇数的毒性大于偶数； 直链化合物毒性大于异构体：庚烷 异庚烷，正己烷 新己烷； 成环化合物毒性大于不成环化合物：环烷烃的麻醉作用 开链烃 (四)分子饱和度 碳原子数相同时，不饱和键增加，其毒性亦增加。 乙烷 乙烯 乙炔 （五）与营养物和内源性物质的相似性 外源化学物结构与主动转运载体的底物类似，可借助这些特异的载体系统吸收。 氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带； 铬和锰通过铁转运机制吸收； 铅在肠管经由钙转运系统主动吸收； 百草枯通过主动吸收进入肺组织 毒性与化学结构的关系研究 QSAR定量构效关系 试图寻找出分子的结构与其效应的定量关系，预测新分子的生物活性。 Hansch方程 化学物在体内转运与其疏水性(p)有关； 在作用部位反应与其电性效应参数(s)和立体效应参数(Es)有关。 在多环烃化学物中K区环氧化合物的致癌性亦不如7，8-二氢二醇或9，10-二氢二醇强。后来，Jernia等提出了湾区(bay region)理论，认为湾区的末端环，在代谢活化和致癌性方面起关键作用，该区正离子的稳定愈高，则致癌性愈强。苯并(a)芘的湾区所形成的终致癌物9，10-二氢二醇环氧化物比之其他部位的环氧化合物，更易形成正碳离子，致癌作用亦最强。 QSAR分析方法分类 第一类采用的结构描述为分子的整体物化性质，如偶极矩、溶解度、亲电性等； 第二类取分子的局部的拓扑性质，即基因、碎片等为结构描述因子。得出与特定活性有关的性质或性质组合。 二、理化性质 化学物的理化特性对于它进入机体的机会和在体内的代谢转化过程均有重要影响。 (一)溶解性、脂/水分配系数 固态化学物 砒霜（As2O3）和雄黄（As2S3） 铅化物 气态化学物 氟化氢 (HF)、氨； 二氧化氮 (NO2) 脂/水分配系数（lipid/water partition coefficient） 是指化合物在脂（油）相和水相的溶解分配率，即化合物的水溶性与脂溶性间达到平衡时，其平衡常数称为脂水分配系数。一种化合物的脂/水分配系数较大，表明它易溶于脂，反之表明易溶于水，而呈现出化合物的亲脂性或疏脂性。 脂/水分配系数大：简单扩散，通过生物膜，易在脂肪组织蓄积，侵犯神经系统； 脂/水分配系数小：离子化基团，在生理pH通常是水溶性强，不容易通过膜吸收，易随尿排出体外。 血/气分配系数 （二）大小、分散度 亲水性小分子(200)：能经膜孔(直径为0.4nm)以滤过方式越过膜； 离子化合物（小离子）：钠离子为水合物，则不能通过膜孔。 分散度 分散度越大粒子越小，其比表面积越大，表面活性越大 引起金属热； 影响进入呼吸道的深度； 影响进入呼吸道的溶解度; 大于10μm颗粒在上呼吸道被阻; 5μm以下的颗粒可达呼吸道深部； 小于0.1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。 小于0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出； （三）挥发性 挥发性大的液态化学物易形成较大的蒸气压，易于经呼吸道吸入。 挥发性的化学物加入饲料后可因挥发而减少接触剂量。 经皮吸收的液态化学物，挥发性大的较挥发性小、粘稠不易去除的危害性小。 (四)比重 在密闭的、长期空气不流通的空间，有毒气体可能因比重不同而分层。 火灾的有毒烟雾比重较轻，应匍匐逃生。 (五)电离度和荷电性 pKa值不同的化学物在pH不同的局部环境中电离度不同，影响其跨膜转运； 微粒的荷电性影响其在空气中的沉降和呼吸道的阻留率。 三、不纯物和化学物的稳定性 不纯物包括原料、杂质、副产品、溶剂、赋形剂、稳定剂和着色剂等。 不纯物可能影响受检化学物的毒性，影响对受检化学物毒性的正确评价。 毒物的不稳定可能影响毒性。 四、毒物进入机体的途径 毒物可经不同途径进入机体。由于途径不同，毒物在体内经历的过程各异，因而对毒物作用亦产生明显影响 。 特定化学物给药途径 接触持续时间 接触频率 媒介物 1特定化学物给药途径 静脉注射≈吸入＞腹腔注射≥肌肉注射＞皮下注射＞皮内注射＞口服＞经皮肤给药 2接