最新版“胰腺癌NCCN指南V22011之化療方案“厄洛替尼+吉西他滨”解读.doc

PAGE PAGE 1 最新版“胰腺癌NCCN指南V.2.2011之化疗方案‘吉西他滨+厄洛替尼’”解读 陈俭云 陈茂松 崔海宁 （海南医学院附属医院 普通外科，海南 海口 570102； 海南医学院肿瘤研究所，海南 海口 570102） 最新版的胰腺癌NCCN指南V.2.2011中关于一般情况良好、能接受化疗的胰腺癌有远处转移的患者，推荐“吉西他滨+厄洛替尼”作为一线化疗方案，推荐等级为最高级“1类”。 胰腺癌是一种恶性程度很高的肿瘤，居美国恶性肿瘤死亡原因的第4位，我国第5位，全世界每年约有30 0000人死于胰腺癌，且其发病率和死亡率近年来均有增加的趋势[1]。2009年美国胰腺癌新发42470例(男21050例，女21420例)，死亡35240例(男18030例，女17210例)。1980年到2000年的20年间，上海市胰腺癌发病率和死亡率分别从肿瘤第10位上升至第8位和第6位，发病率和死亡率各上升了50%左右。2000年，上海市每10万人中就有6人患上胰腺癌，其中5.5人死亡[2]。由于胰腺癌发病隐匿，早期缺乏特异性的临床表现，发现时往往已是晚期，因此手术切除率低，只有10%～20%的病人适合手术治疗，约有80%以上的病人需化疗和放疗等辅助治疗延长生存期，目前胰腺癌的1年生存率仅为8%左右，5年生存率仅为4%左右，可切除胰腺癌的中位生存期(median survival time, MST)为15～19个月，局部晚期胰腺癌患者的MST为6～10个月，而转移性胰腺癌患者的MST仅3～6个月 [1,3,4]。因此，提高胰腺癌辅助治疗的效果是改善胰腺癌预后的重要措施。单药治疗有效的药物有氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU)、吉西他滨(gemcitabine, GEM, Gemzar, 健择)、紫杉醇、奥沙利铂、卡培他滨和顺铂等，其中吉西他滨单药治疗胰腺癌效果较好，1996年美国FDA批准吉西他滨为治疗胰腺癌的标准方案。然而胰腺癌对化疗药物的敏感性差，对绝大部分化疗药物耐药，常常导致化疗失败。因而，寻找提高胰腺癌化疗药物敏感性的方法，对提高胰腺癌的治疗效果，改善胰腺癌的预后将具有十分重要的意义。目前研究认为，化疗药物的作用机制为诱导肿瘤细胞产生细胞毒作用，其最后共同通路为活化蛋白激酶引起肿瘤细胞凋亡，而导致肿瘤化疗失败的主要原因是肿瘤细胞凋亡受抑[5]。 肿瘤分子靶向治疗是近年来最活跃的研究领域，EGFR(epidermal growth factor receptor表皮生长因子受体)是受体ErbB家族的一员，蛋白分子量170kd,可促进肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞凋亡、提高肿瘤细胞的运动、粘着和侵袭能力，从而增加肿瘤向周边及远处侵袭转移的机会，研究表明EGFR的过表达影响胰腺癌细胞的生长[6]。胡伟国等[7]研究结果发现，EGFR蛋白在胰腺癌组织和癌旁组织中的阳性率分别为73.5%(36/49)和16.3%(8/49),两者差异有统计学意义(P0.05)。Xiong HQ等[8]研究发现，EGFR在90%的胰腺癌中高表达。厄洛替尼(Erlotinib)是一种小分子表皮生长因子受体抑制剂(EGFR-TKIs)，能抑制肿瘤细胞的生长。一项厄洛替尼联合吉西他滨治疗进展性胰腺癌的Ⅲ期临床试验结果显示，与单药吉西他滨相比，厄洛替尼联合吉西他滨的中位生存期明显延长(6.24月vs 5.91月，p=0.034);1年生存率分别为23%和17%[9]。2005年11月美国FDA批准“吉西他滨+厄洛替尼”用于局部晚期不可切除或有远处转移的胰腺癌患者。罗氏也已将“吉西他滨+厄洛替尼”作为晚期胰腺癌一线治疗药在欧洲批准上市。 细胞凋亡(apoptosis)又称程序性细胞死亡(programmed cell death, PCD)，在维持健康器官组织稳定性和包括肿瘤、神经退性疾病、自身免疫性疾病及病毒感染等疾病的发病机理中起重要的作用[10]。凋亡机制的核心成分是一类蛋白水解酶，现统称为半胱氨酸蛋白激酶(caspase)。细胞凋亡的启动目前认为主要是通过细胞膜和线粒体两条途径。前者是通过细胞膜的死亡受体和具有死亡区域的Fas相关蛋白(Fas-associated protein with death domain,FADD/MORT1)启动caspase-8，后者通过凋亡激活因子1(apoptosis activating factor 1,Apaf-1)启动caspase-9。两者均通过一系列的酶促反应，激活凋亡效应分子caspase-3和caspase-7，导致DNA及核分解，使细胞凋亡。研究发现，恶性肿瘤通常表现出细胞增生亢进及细胞凋亡减少，抗凋亡机制在肿瘤细胞发生发展中起