胚胎发育时期骨肌纤维类型的分化.docVIP

胚胎发育时期骨骼肌纤维类型的分化 原文来源：Te, K.G. and C. Reggiani, Skeletal muscle fibre type specification during embryonic development. J Muscle Res Cell Motil, 2002. 23(1): p. 65-9. 摘 要：在过去十年里越来越多关于胚胎发育时期肌形成和肌纤维类型分化的信号机制的研究：这篇文章主要回顾最近的相关发现。脊椎动物中MyoD家族在肌肉分化中发挥着重要作用，该家族是一系列的转录因子，可激活肌肉分化基因的转录。反过来，MyoD家族会应答体节周边组织尤其是脊索Hedgehog和Wnt是其中的诱导信号之一，在未来的成肌细胞Ptc, Smu 和 Gli。该信号机制已在小鼠、鸡、斑马鱼和果蝇等模式生物中做过分析。有些转录因子的同源物在不同物种中可完成类似的功能，但其他的转录因子在不同物种中则存在重要的不同之处：例如在果蝇中twist编码一种促进肌形成的转录因子，但是他的同源物在小鼠中则抑制或阻止肌形成。相反的，nautilus是果蝇中MyoD的同源物，他在小鼠的肌肉分化中没有普遍作用，只是在特定类型的肌纤维的分化中发挥功能。 介绍 不同肌纤维类型的生化、结构和功能特征的异质性是近十年来许多人的研究对象。其中肌形成的预决定和神经支配、激素及调节肌纤维表型机制的作用研究的最为详细。而关于信号因子、转导途径和调控基因在肌形成和最终在肌纤维分化中的研究近几年才刚刚开始。在不同模式生物中的相关研究揭示了几种影响肌肉发育的普遍因素，同时也发现了物种发育的种属性特征。 肌形成和MyoD家族 理解胚胎发育时期肌纤维类型的分化过程，首先必须了解肌形成的调控机制。在脊椎动物中，MyoD家族的转录因子是决定肌形成的最上游因子。bHLH转录因子类型的MyoD家族成员有MyoD，Myf-5, myogenin 和MRF4。在高等脊椎动物胚胎发育时期，这四种肌肉生长调控因子（MRF）由多种诱导通路激活并以一种特定的时空顺序表达。 神经管和脊索的诱导信号hedgehog和Wnt1可激活体节中Myf5在背内侧区域的表达，该基因又能诱导MRFs在哺乳动物和鸟类的发育中的体节表达。起始表达Myf5的细胞成为轴上肌肉系，将来发育成背肌。相反的，发育中体节的侧面细胞中MyoD的起始表达依赖于背外胚层的诱导信号Wnt7。起始表达MyoD的细胞将来发育成为轴下肌肉。侧中胚层合成的TGF-β家族成员BMP4会阻止MyoD的表达及体节侧面区域的早期分化。BMP4的活性则被Noggin，Chordin 和 follistatin抑制。 因此，流动型信号因子的竞争浓度参与激活肌形成和成熟肌节的特定类型细胞。肌节形成过程中表达myogenin的细胞比表达Myf5和MyoD的细胞出现的晚的多，但是MRF4可持续表达。第一阶段体节中的myogenin激活表达，第二阶段二型肌纤维便形成。 Hedgehog信号通路 在鸡胚中超表达和抑制表达信号因子的研究表明Sonic hedgehog(Shh)足以且对于激活体节中MyoD的表达是必要的，Shh信号通路中的基因如Ptc 和Gli在体节形成过程中被激活。脊索和神经管不仅促进肌发生，而且决定着早期慢型肌纤维的形成，而鸡胚中Shh蛋白即可完成该过程。将新形成的体节进行器官培养，他们倾向于应答Shh信号表达慢型肌球蛋白而形成初级肌纤维，这个效应可通过增加体节中PKA的活性抑制Shh信号通路而被阻断。研究究竟Shh信号因子是否参与肢芽形成过程中来源于体节的肢体成肌细胞的形成及其向周边的迁移将会非常有趣。起源于生皮肌节肌原细胞肢芽异位Stockdale与他的同事在发育中的鸟类胚胎中已经成功建立不同快、慢型肌原细胞系。他们的实验主要证明培养的肌肉细胞克隆体究竟是同时表达快型和慢型肌球蛋白重链（MyHC）还是仅表达快型MyHC是由早期鸡胚胎决定的。胚胎发育晚期阶段的肌肉细胞主要表达快型MyHC。运动神经最初在快慢型肌纤维分化中并无作用，尽管神经支配在接下来的肌肉生长和生存中至关重要。运动神经支配也在胎儿发育过程中的肌纤维类型分化中发挥作用。胎儿慢型肌肉的细胞仅在与神经管共同培养的条件下才表达慢型肌球蛋白，而胎儿快型肌肉的细胞即使与神经管共同培养也不表达慢型肌球蛋白，这说明慢型肌纤维类型的形成依赖于肌原细胞系和神经支配。成年鸡和鹌鹑肌肉中的卫星细胞群也不一样。分离自快肌的初级卫星细胞在培养条件下仅形成快型肌纤维，而最多25%的分离自慢肌的卫星细胞会形成同时表达快型和慢型MyHC的纤维类型。 MyoD家族和纤维类型分化 在成年小鼠中，快肌选择性积累MyoD的转录本而慢肌中选择性积累myogenin的转录