芳肼衍生物的合与精制研究.doc

常州大学 硕士学位论文 开题报告 课题名称 芳肼衍生物的合成与精制研究 学 号 __091012223___ 姓 名 ___吴有才____ 研究方向 __有机合成___ 二级学科 __有机合成___ 一级学科 __有机化学___ 学 院 _石油化工学院 2010年 11 月 16 日  二 选题依据 1．课题的背景和研究依据 芳香杂环化合物的种类多，数量大，在自然界分布广泛，许多天然杂环化合物在动、植物体内起着重要的生理作用，例如，植物中的叶绿素，动物血液中的血红素，中草药中的有效成分生物碱及部分苷类，部分抗生素和维生素，组成蛋白质的某些氨基酸和核苷酸的碱基等都含有杂环的结构。因此，芳香杂环化合物在有机化合物尤其是有机药物中占有重要的地位。 药物化学（Medicinal Chemistry）是建立在很多种化学学科和生物学科基础之上，设计、合成和研究用于防治、诊断和治疗疾病药物的一门学科，它是从药物学中分出来的独立的一门应用学科。药物化学兴起于十九世纪，从早期的用化学方法从植物药中提取有效成分到现在以人工合成药物为主要方向，近些年来国内外已经人工合成了治疗各种疾病的药物6000多种。进入二十一世纪后研究将从经验式普筛的机遇方式进入到组合化学与合理药物设计相结合的研究途径，随着科学技术的快速发展，药物化学也将取得更加巨大的发展。偶氮结构在人工合成药物中也占有重要的作用，特别是进入二十一世纪以来越来越重要，比如合成抗肿瘤药物氯尼达明、新型抗溃疡性结肠炎药物马沙拉嗪、对非甾体抗炎药依托度酸等都是通过芳香肼化合物进行一系列官能团的取代、修饰、接枝、闭环等反应合成的。 芳胺经过重氮化、还原反应，可得到芳基肼化合物，芳基肼化合物是一类非常重要的有机合成中间体，可合成芳香杂环，通过精制，得到一系列高效低毒杀虫剂，发泡剂，新型特效药物等，广泛的应用与药物化学、化工等领域。因此，对芳肼及其衍生物的研究开发具有十分重要的理论意义及应用价值。 2．课题的研究现状及发展趋势 2.2.1 芳肼与酮反应生成吲哚及其衍生物 吲哚及其衍生物在自然界分布很广，天然植物激素β-吲哚乙酸，一些生物碱如降血压药利血平，麦角碱等都是吲哚的衍生物，它们在动植物体内起着重要的生理作用。苯肼与酮在酸性加热条件下发生成环反应，生成烷基吲哚。如2-甲基吲哚，常用作有机分析试剂及定香剂。盐酸苯肼与羰基化合物在酸性条件下进行费歇尔(Fischery)吲哚反应，得到吲哚及其衍生物。 2.2.2 苯肼合成1H-吲唑-3-羧酸 1H-吲唑-3-羧酸是一种重要的医药化工中间体，由于其衍生物具有抗精子生成，抗关节炎、抗肿瘤及镇吐等生理活性，日益受到化学和药学工作者的重视。 苯肼与乙酸通过乙酰化反应生成N-乙酰苯肼，再与盐酸羟胺、水合氯醛反应生成N-乙酰氨基异亚硝基乙酰苯胺，分离后在浓硫酸作用下进行贝克曼重排及闭环反应，生成的N-乙酰氨基靛红水解而生成1H-吲唑-3-羧酸。产率达54%，成产成本较低，操作简单可行。 2.2.3 苯肼合成氯尼达明 氯尼达明(Lonidamine)，(1-(2,4-二氯苄基)-1H-吲唑-3-羧酸)，是一种抗肿瘤药物，具有毒、副作用低，口服效果好，不引起骨髓抑制等特点。将苯肼乙酰化得到乙酰苯肼，与水合氯醛、盐酸羟胺在硫酸钠水溶液中合成N一乙酰氨基肟基乙酰苯胺，经过贝克曼重排、环合，水解合成1H-吲唑-2-羧酸，进而与2,4-二氯氯苄生成目的产物。此工艺路线生产成本低廉，反应条件温和，适于工业化生产。 2.2.4 苯肼合成吡唑衍生物 吡唑衍生物由于其潜在的生物活性而广泛的应用于农药和医药。杂环己酸及相应的酯，尤其是苯并吡唑乙酸，常用于合成除草剂和植物生长调节剂。 当Rl=Me，溶剂为甲醇时，在60℃下反应3 h所得产物苯并吡唑乙酸酯收率为74％； 当Rl=Et，溶剂为乙醇，在上述相同条件下，苯并吡唑乙酸酯收率为76％； 所得产物在醇类溶剂中回流得到最终产物苯并吡唑乙酸酯，收率高达98％。 2.2.5 苯肼合成哒嗪 加血管扩张剂肼苯哒嗪对于治疗高血压具有一定疗效，具有不抑制低氧时肺血管的保护性收缩反应，不增加肺内分流等优点，对伴有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的病人有