长期服用质子泵制剂.doc

长期服用质子泵抑制剂（PPI）需要关注的临床问题 质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）是一类作用于H＋-K＋-ATP酶的强效抑酸药，临床药物有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑和雷贝拉唑。此类药物广泛应用于消化性溃疡、胃食管反流病等与酸相关疾病的治疗。为控制胃食管反流病和卓-艾综合征的临床症状，有些患者需要长期服用PPI维持治疗。随着PPI的广泛和长期应用，人们开始关注此类药物长期使用的安全性，并积累了一些临床数据。本文就长期服用PPI应关注的问题做一综述，以期为临床用药提供参考。 1　对营养物质吸收的影响 PPI作为强效抑酸药，可以降低氢离子浓度，显著升高胃内pH值，造成胃内环境的明显改变。这一改变可能对营养物质的吸收产生影响，并造成一定的临床后果。 1.1　骨折的风险及对钙吸收的影响 骨折，尤其是髋骨骨折所造成的卧床对老年人的健康和寿命构成很大威胁。有3项大规模回顾性病例对照研究表明，长期服用PPI增加髋骨及其他部位骨折发生的风险[1～3]。Yang等的研究显示，服用PPI 1、2、3、4年的患者，其发生髋骨骨折的相对危险度分别为1.22、1.41、1.54、1.59；与小剂量相比，大剂量PPI进一步增加髋骨骨折的风险。Targownik等[2]的研究也显示，服用PPI 1~7年，患者骨折的相对危险度从0.99逐年上升到1.92。这些研究结果表明，PPI增加骨折的风险具有时间-效应和剂量-效应相关性。 这一现象被认为是由于钙离子吸收障碍引起的[4]。钙以离子状态被小肠吸收。正常情况下，含钙食糜到达小肠之前，酸性胃液和十二指肠近端的微酸性环境使其中的钙游离出来，成为可以吸收的离子钙。PPI的强力抑酸作用破坏了胃和十二指肠上段的酸性环境，使钙不能离子化而留存在食糜中，影响其吸收。钙长期吸收不足将引起血钙浓度降低，刺激甲状旁腺素释放，继而促进破骨细胞所介导的骨质吸收，导致骨质疏松，从而增加骨折的发生率。这一机制得到了一些短期临床试验的支持。Graziani等[5]对8名健康人进行了3d的观察，服用PPI者进食含1g钙的试验餐后，血清钙上升幅度和尿钙排出量均显著低于安慰剂组。O’Connell等[6]用45Ca示踪方法对13名健康女性进行了17d的观察，发现空腹服用45Ca标记的碳酸钙1g后，服用PPI组的钙吸收率较安慰剂组降低了41%。至于长期服用PPI是否会造成患者血钙浓度降低尚不清楚，Subbiah[7]等报道了长期服用PPI者出现低钙血症、手足抽的病例，但尚未见到大规模研究的结果。 1.2　对非血红素铁吸收的影响 人体对铁的吸收分为血红素铁和非血红素铁两种形式，胃酸在后者的吸收过程中起了很重要的作用。与钙相似，铁盐必须在胃酸的作用下解离成可溶性的铁离子后才能吸收。体外实验表明，只有在pH2.5的条件下，掺入面包中的放射性核素标记的铁离子才能游离出来，而且游离铁离子的浓度与酸度呈线性相关[8]。同时，在酸性环境中，三价铁更容易还原为可吸收的二价铁，并更多地与活性维生素C、糖类、胺类形成复合物，有利于其在十二指肠的吸收。Hutchison等[9]的研究间接证明了PPI对铁离子吸收的干扰。他们将PPI用于血色病的治疗，显著减少了患者非血红素铁的吸收，且接受治疗的患者平均所需的放血量每年从2.5 L减少为0.5L。但是，目前并无研究发现长期使用PPI导致缺铁性贫血，其代偿机制亦不明确。 1.3　对维生素B12吸收的影响 食物中的维生素B12是与蛋白质相结合而存在的，胃酸及胃蛋白酶的蛋白水解作用使之与食物蛋白分离，游离出来后与R蛋白及内因子结合，到达回肠末端被吸收，因此，理论上，抑酸治疗会影响食物中维生素B12的吸收，但实验数据差异较大。Termanini[10]等观察了111名Zollinger-Ellison综合征患者，在服用奥美拉唑平均4.5年后出现了血清维生素B12浓度的显著下降；Koop等[11～12]发现，在使用奥美拉唑的前3年中，受试者血清维生素B12水平保持在正常范围内，而继续延长观察时间则出现了一个小而明显的下降趋势。Hirschowitz等[13]报告，在接受平均18个月的抑酸治疗后，29%的患者出现了维生素B12的缺乏。但也有研究[14]在服用PPI 18~56个月的观察中未发现血清维生素B12浓度的下降。有学者[15]认为，在某些特定条件下，如奥美拉唑慢代谢者、幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H. pylori）阳性胃炎伴萎缩者以及长期大剂量服用者，PPI才会对维生素B12吸收产生影响。 2　感染的风险 　人体免疫系统分特异性免疫和非特异性免疫两个方面。胃酸的存在使得胃内环境不适合绝大多数病原微生物生存，从而为整个消化道提供了重要的非特异性保护。PPI的