[参考】先天性心脏病形成发展和干预的基础研究.doc

一、研究内容 本课题拟解决的关键科学问题包括： 1.????? 什么样的环境因素会促进心脏间隔缺损和圆锥干畸形的发生，如果能甄别到这类环境因素，那么它是如何作用于遗传因素从而导致疾病的发生？ 2.????? 什么样的遗传因素对导致心脏间隔缺损和圆锥干畸形的发生，如果能甄别到这类易感基因位点或表观遗传学变化，那么它们是如何影响心脏的胚胎期发育从而导致畸形的最终形成？ 3.????? 什么样的生物标记物可以预测心脏间隔缺损或圆锥干畸形的发生，以及其疾病进展肺血管功能的变化？ 4.????? 未成熟心脏和肺脏和成熟心肺的超微结构和功能的差异在哪里，针对这些差异是否可以研发出新的肺灌注保护液和内源性的心肌保护措施？ 5.????? 先天性心脏病发展过程中心肌细胞增殖、凋亡、萎缩等现象在心室重构中起的作用以及相应调控机制如何？ ? ? 如上所述，课题组从公共卫生学、基因和分子、临床研究三个层次对这几个有机联系的科学问题进行研究。现简述研究内容如下： 公共卫生学层次 1．完善胎儿早期超声诊断技术，建立基于孕妇人群且符合医学伦理的环境因素和遗传因素交互作用的前瞻性研究队列，通过出生缺陷监测医院能够快速早期发现怀有心脏间隔缺损和圆锥干畸形的病例，收集到多种类型的生物标本（如脐血、孕妇血液、尿液、胎盘等），利用代谢组学等技术，进行有效的环境因素和遗传因素研究。 2．在分析检测环境因素和遗传因素的基础数据上，采用系统生物学技术，多种分析模型进行探索和比较，识别出最佳的分析方法，效研究环境因素风险等级与遗传因素之间的相互作用程度，甄别出预测疾病发生的生物标记物。 基因和分子机制层次 1.? 利用2个途径获得的疾病的宝贵的生物标本，利用最新的基因组学技术进行全基因组关联分析。由于所聚焦的疾病单一和所具备的网络齐全，为获得大量均质性的样本提供了保障，通过基因组平台的研究，最终为心脏间隔缺损和圆锥干畸形易感基因进行定位。 2.? 利用前期获得的两个独特的涉及心内膜垫和瓣膜缺陷的斑马鱼突变体以及圆锥干畸形的小鼠模型，对畸形发生的发育学分子机制进行研究。去获知基因改变后胚胎期的心脏发育是通过何种信号途径逐步趋向畸形发生，从而为宫内干预手段提供理论依据。 ? 临床研究层次 1.???对临床和动物标本中获得的组织和血液标本进行蛋白质组学分析，获知一系列未知的关于心脏疾病进展和肺血管功能的生物信息。从而最终确立若干生物标记物去预测疾病的预后和肺动脉高压的进展。 2.?????利用乳猪等体外循环模型，结合实时微渗透、micor RNA谱等技术，对缺血再灌注损伤后未成熟心肺的结构和功能改变进行研究。对前期开发的肺保护液进行改良，对其在液态化通气中发挥作用的机制进行研究，并针对未成熟心肌特点制定新的内源性心肌保护策略。 3.??????在心室重构逆转研究中，对临床获得的心肌组织标本进行细致的分析对其细胞增殖、micro RNA表达等进行研究，利用前期内源性磷脂信号分子的研究基础，对心肌细胞蛋白质合成、凋亡、肥厚等基本现象进行研究并提出新的生物治疗靶点，为有效修复心肌提出新的策略。 ? 总之，我们拟围绕基础到临床再到公共卫生层面5个连环且交叉的科学问题就“心脏间隔缺损”和“圆锥干畸形”这二类最常见畸形的成因进行系统研究，并对先天性心脏病临床治疗密切相关的3个科学问题进行研究，从而促使出生缺陷防治向纵深方面发展。 ? 二、预期目标 ?总体目标 本研究将通过在公共卫生、基因和分子机制和临床研究等三个层面上，紧紧围绕“先天性心脏病形成、发展和干预”这个命题，以我国最常见的2类心脏畸形(心脏间隔缺损和圆锥动脉干畸形)为突破口,针对畸形形成的环境和遗传因素、发育机制；以及和临床密切相关的肺血管功能异常生物标记物、未成熟心肺保护和疾病进展中心室重构和逆转等科学问题进行深入研究。拟在上述三个层面和八个方向上取得突破性学术成果（成果以国际高影响因子的SCI 期刊收录论文为标志）；同时结合目前我国实际，从研究结果出发发展一套适合临床和公共卫生政策制定需求的新的三级预防方案，在这个理论的指导下尝试新的治疗策略或可行的公共卫生政策，从而降低先心病发病率、提供预警指标和提高治疗疗效（成果以实施新卫生政策后地区先心病发病率变化的年度统计报告、国家发明专利、新药临床研究证书等为标志），最终为提高我国人口质量做出积极的贡献。 五年预期目标： 1. 在公共卫生研究层次，通过改善胎儿超声诊断技术来提高畸形检出率，通过出生缺陷监测网络获取大样本量流行病学数据和生物学标本，获知针对心脏间隔缺损和圆锥动脉干畸形形成明确的环境致畸因素，并在细胞和模式动物学水平说明其机制。利用多中心的合作，在发展先心病的临床数据库的基础上，建立国内最大的基于先心病病种的多源环境资源和生物资源标本库，为基因定位等研究提供标