原发性胆汁性肝化的诊治现状.doc

原发性胆汁性肝硬化的诊治现状 中华消化病与影像杂志（电子版）?2014-10-14?发表评论?分享 作者：第二军医大学附属长征医院消化内科 ? ?姚定康 原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是一种主要累及肝内中小胆管的进行性非化脓性的自身免疫性肝病，以血清中出现抗线粒体抗体和导致肝内胆汁淤积为特征，最终发展成肝硬化和肝功能衰竭。本病好发于中年女性，常见的症状有乏力、瘙痒、黄疸以及门静脉脉高压表现，典型生化改变是胆汁淤积性酶如血清碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转肽酶浓度显著升高。既往认为该病在我国是 一种少见病，但是近十余年来随着人们对该病认识的加深，特别是大规模的体检及抗线粒体抗体检测手段的普及，使得许多PBC患者早期就得到诊断，而熊去氧胆酸的应用也大大改善了患者的预后。 但是目前有关PBC尚存在以下一些问题：首先PBC确切的发病机制尚未完全阐明；其次由于病理诊断的不足，对于临床上存在血清AKP及GGT浓度升高，但是抗线粒体抗体阴性患者的鉴别诊断尚有一定难度，而抗线粒体抗体的假阴性或假阳性也给PBC诊断带来较大的困惑；最后，在治疗方面，部分对熊去氧胆酸应答不佳及PBC合并其他自身免疫性疾病的患者，目前尚无一种确切有效的治疗手段。本文拟对PBC研究中的一些热点问题进行阐述。 一、发病机制 PBC的病因和确切发病机制至今尚不完全清楚，可能与遗传因素、病毒和细菌感染、自身免疫状态及环境因素等有关。可能的发病机制是：机体对自身抗原的耐受性被打破，致使肝内中、小胆管上皮细胞不断受到免疫系统的攻击而引起胆汁淤积而最终发病。但是，诱发自身免疫应答的始动因素和自身免疫耐受破坏的机制尚不清楚。 在过去的十几年里，对PBC的细胞免疫研究主要在外周血不同T淋巴细胞亚群，如自身反应性CD4+CD8+T细胞、调节性T细胞与PBC发病及进展密切相关，其中活化的CD8+T细胞特异性并直接破坏小胆管是PBC发病的关键步骤。因为在PBC肝脏组织的碎屑坏死的胆管细胞和肝实质内，浸润的绝大多数为CD8+T淋巴细胞；另外，Th17细胞/调节性T细胞平衡在自身免疫性疾病发病中起重要作用，Th17细胞可诱发严重的自身免疫反应，而调节性T细胞则起到免疫抑制和免疫耐受作用，研究也表明Th17细胞/调节性T细胞平衡失调与PBC密切相关。 近年来，B淋巴细胞与PBC的关系也受到人们极大的关注。由于PBC肝脏的汇管区周围存在大量的浆细胞，这类浆细胞由活化B淋巴细胞分化而来，它可合成和分泌各类免疫球蛋白，B淋巴细胞可能介导了 PBC的体液免疫和针对胆管上皮的抗体依赖的细胞毒作用。Takahashi等研究发现在PBC患者肝内胆管周围存在一群CD38+B细胞，他们高表达IgM，并且与患者血清抗线粒体抗体滴度相关，说明B淋巴细胞在PBC肝内胆管损伤中发挥重要作用。另一项在dnTGF-βR II PBC模型小鼠体内以抗B细胞抗体（抗CD20）剔除B细胞后，小鼠肝内T细胞浸润减少，肝内胆管炎症明显减轻，提示B淋巴细胞的清除改善了PBC小鼠病情。 目前对免疫耐受起关键作用的树突状细胞的功能研究非常少，可能是受到树突状细胞标本来源以及培养技术的限制。树突状细胞是目前所知的机体内功能最强的抗原提呈细胞，它不仅是机体免疫应答的始动者，而且在导致免疫耐受、调节T细胞介导的免疫应答等方面都发挥着关键的作用。有研究证实PBC肝内胆管周围也分布大量抗原提呈细胞（树突状细胞），特别在PBC的特征性肉芽肿组织中存在大量未成熟的树突状细胞，而且与患者血清高IgM相关，因此认为未成熟树突状细胞与IgM的相互作用在PBC发病中起重要作用。 发病机制的另一个问题是遗传易感性问题，其中人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）研究最为深入，最近对34篇研究报道的3732例PBC患者和11031例对照组进行荟萃分析显示，血清学组DR8是PBC的一个危险因子（OR=2.82，95%CI：1.84-4.30），在等位基因水平，HLA-DR*08和HLA-DR *0801是PBC的危险因子（OR=2.30，95%CI：1.76-3.00；OR=3.23，95%CI：2.22-4.70），而HLA-DR*11和HLA-DR*13是PBC的潜在保护因子。HLA-DQB1和HLA-DQB1*0402与PBC的易感性有关，而HLA-DQB1*0604则具有保护PBC作用。 二、诊断 PBC诊断主要依据临床表现、实验室检查、影像学检查及病理检查。其临床表现无特异性，许多肝胆疾病及消化系统疾病均有类似临床症状，实验室检查是诊断PBC的最主要手段，价值也最大，如果胆汁淤积性肝酶（碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶）浓度显著升高，抗线粒体抗体和M2亚型高滴度阳性，则可诊断PBC。影